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Otra situación diferente es la apnea secundaria a una patología específica del RN (ya sea éste prematuro o de término), por ejemplo, sepsis, insuficiencia respiratoria o hemorragia intracraneana. Clasificación de las etapas del sueño Para poder comprender la influencia del sueño sobre la respiración debemos precisar los distintos estadios del mismo. Los estadios se clasifican de acuerdo con un conjunto de variables características: la actividad eléctrica cerebral o electroencefalograma (EEG), la actividad autonómica, la actividad motora y el comportamiento. Los estadios principales son:  Distintas características de los estadios del sueño Sueño NREM / Sueño Profundo / Sueño Sincronizado / Sueño de ondas lentas Este estadio del sueño se asocia con ausencia de movimientos oculares rápidos, sin movimientos corporales excepto sacudidas y movimientos muy esporádicos de la boca, tono muscular normal, disminución de la variabilidad de la frecuencia respiratoria en el contexto de patrones de actividad eléctrica cerebral discontinua con ondas lentas de alto voltaje. La respiración es regular, pero el volumen corriente y la frecuencia respiratoria se encuentran disminuidas, lo que deriva en un descenso del volumen minuto respiratorio. El estadio de sueño NREM comprende 4 etapas de acuerdo con la profundidad del sueño, que comienzan a diferenciarse entre los cuarenta y cinco y noventa días de edad cronológica. Sueño REM – Sueño Activo - Sueño Paradójico El sueño REM facilita el procesamiento de la información y la maduración cerebral. Las alteraciones respiratorias son más frecuentes durante este estadio. Las características más importantes del sueño REM durante las primeras semanas de vida son la hipotonía muscular y los movimientos oculares rápidos. Los movimientos corporales están caracterizados por mioclonias benignas, movimientos faciales y crisis de chupeteo. También se asocia con aumento de variabilidad de la frecuencia cardiaca y respiratoria. El EEG muestra frecuencias mixtas y de bajo voltaje. En el sueño REM existe un aumento del metabolismo y del consumo de oxígeno. La inhibición de los músculos intercostales durante esta etapa determina que se incremente la tendencia de la caja torácica a colapsarse durante una inspiración normal y a expandirse durante la espiración (respiración paradójica). La hipotonía de los músculos de la vía aérea superior, con persistencia de las contracciones diafragmáticas habituales, predispone a las apneas obstructivas. Los prematuros, los recién nacidos de término y los lactantes hasta los seis meses se duermen en sueño REM. Lo opuesto sucede con los adultos. En el cuadro 1 se pueden observar las diferencias entre el sueño REM y NREM. NREMREMFrecuencia cardiacaRegularirregularRespiraciónRegularirregularTono muscularNormaldisminuidoMovimientos corporalesOcasionalmente sacudidas y movimientos bucales.presentesMovimientos ocularesAusentespresentesOjosCerradoscerradosElectroencefalogramaIrregular amplitud variable frecuencia mixtabajo voltaje desincronizado ondas rápidas Cuadro 1: Diferentes características de las etapas del sueño Distribución del sueño REM-NREM Durante los períodos prenatal y neonatal predomina el sueño REM. El sueño NREM y el sueño REM pueden diferenciarse a partir de las 27 semanas de edad gestacional (EG) en los prematuros clínicamente estables y con examen neurológico normal. Entre las 27 y 34 semanas de EG el sueño indeterminado contribuye con el 30 % del tiempo total del sueño (TTS). El mismo disminuye en forma significativa entre las 35 y 36 semanas de EG y permanece estable hasta el término. Luego de las 31 semanas de EG, un significativo porcentaje del TTS está representado por el sueño REM. Cercano al término, entre un 55% y un 65 % del TTS es sueño REM, mientras que el sueño NREM ocupa solo el 20 % del mismo. Durante los primeros tres meses de la vida el 50 % del TTS está ocupado por el sueño REM y el otro 50 % por el sueño NREM. A partir de los tres meses el sueño REM comienza a disminuir y al año de vida ocupa solamente el 30 % del TTS. En la adultez el sueño REM ocupa entre el 20% y el 25% del TTS. La figura 1 muestra los porcentajes que los distintos estadios del sueño ocupan desde la semana 27 de EG hasta los 24 meses de edad cronológica. La asistencia respiratoria mecánica no modifica los estadios de sueño en los prematuros que están clínicamente estables.  APNEA DEL PREMATURO Conceptos iniciales La Apnea del Prematuro (ADP) es el problema más común y recurrente en los prematuros. Su presentación en los menores de 1.000 gramos de peso de nacimiento es universal. Aunque los científicos no pudieron aún determinar con certeza si la ADP tiene un impacto importante en el desarrollo neurológico del prematuro, no realizar ninguna intervención cuando un paciente deja de respirar en la unidad de terapia intensiva no es una opción a tener en cuenta. La apnea del prematuro se acompaña de hipotonía, bradicardia, cianosis o palidez, pero durante el período intercrítico el aspecto del bebé es saludable. Su temperatura corporal, y los datos de laboratorio, son normales. El mayor riesgo de muerte súbita que se presenta en la población de prematuros, no está dado por la presencia de apneas. . La patogenia de la apnea del prematuro no se conoce en su totalidad, pero está relacionada con una disminución de la maduración del centro respiratorio. DEFINICIONES Respiración periódica La respiración periódica (RP) es un patrón respiratorio común en los prematuros y en los lactantes de término que generalmente carece de significación clínica. Se define como la sucesión de tres o más apneas centrales cortas de 3 segundos de duración como mínimo, separadas una de otra por hasta 20 segundos de respiración normal. Es más frecuente en los niños prematuros y disminuye progresivamente en el transcurso del primer año de vida. La RP ocurre tanto en vigilia como en sueño REM y NREM, pero es más común en sueño REM. No se conoce la causa de la RP. Sin embargo, muchos investigadores sostienen que es una consecuencia de las oscilaciones de los gases en sangre. El cuadro 1 muestra los distintos factores que pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes. Cuadro 1 Distintos factores pueden incrementar la RP en los prematuros y lactantes: hipoxia hipertermia privación de sueño anemia reflujo gastroesofágico insuficiencia cardíaca leve La RP puede ir acompañada de variaciones periódicas de la SaO2 como puede observarse en la figura 1. Esta caída rápida y periódica de la SaO2, no puede ser explicada por apneas de tan corta duración. Se discute si la variación periódica de la SaO2 podría ser causada por un cortocircuito idiopático de derecha a izquierda a través de la circulación fetal en forma periódica e intermitente. La RP es una causa frecuente de desaturaciones en los prematuros, los días previos al alta. También la RP puede predisponer a eventos de aparente amenaza a la vida principalmente en prematuros dados de alta que presentan un acelerado aumento de peso y se presentan anémicos. Sin embargo, la mayoría de las veces la RP se relaciona con la prematurez y no con los desórdenes clínicos.  Figura 1: Neumografía en un recién nacido con respiración periódica y episodios de desaturación (gentileza del Dr. Alejandro Jenik ) Características de la RP Es más común durante el sueño REM Se presenta en el 90% de los prematuros de 28-29 semanas. El aumento de la FiO2 la disminuye ( se indica cuando la RP se acompaña de bradicardia y/o desaturación) Puede predisponer a episodios de aparente amenaza a la vida (ALTE) en prematuros anémicos dados de alta Apneas Se denomina apnea a la ausencia de flujo aéreo en la vía respiratoria. Se denomina ADP cuando la pausa respiratoria es igual o mayor de 20 segundos o tiene una duración menor pero se acompaña de desaturaciones (SaO2 < o = 80%) o bradicardia (< de 80 latidos por minuto) en paciente hasta las 40 semanas de edad postconcepcional. Cuando el prematuro alcanza las 40 semanas de edad post concepcional se pueden incluir criterios adicionales. Coté y colaboradores definen bradicardia de la siguiente manera: Latidos por minuto Primer mes < 80 Segundo mes < 70 Tercer mes < 60 Cuarto mes < 50 Frecuencia cardíaca y flujo cerebral En los prematuros, durante la apnea asociada a bradicardia de 80-120 latidos por minuto, se describió una disminución de la velocidad del flujo diastólico evaluado en la arteria cerebral anterior con técnica de Doppler. Sin embargo, durante los episodios de apneas que se acompañan de frecuencias cardíacas menores a 80 latidos por minuto, se observó una disminución de la velocidad del flujo diastólico y sistólico. Estos datos sugieren una posible consecuencia hipóxico –isquémica cuando la apnea se presenta con bradicardia de < de 80 latidos por minuto en el prematuro vulnerable.  Breves pausa respiratorias de menos de 10 segundos de duración, autolimitadas y no asociadas con hipoxemia o bradicardia pueden ocurrir en relación a: sobresaltos movimientos defecación suspiros maniobras de Valsalva deglución durante la alimentación Episodios prolongados de desaturación han sido descriptos en ausencia de apnea y/o bradicardia en prematuros aparentemente sanos y más frecuentemente en aquellos con enfermedad pulmonar crónica. Estos episodios podrían representar apneas obstructivas, hipoventilación o shunt intrapulmonar de derecha a izquierda. La importancia de estos episodios es poco clara. Sin embargo, episodios recurrentes de hipoxemia han sido asociados con retinopatía del prematuro, enteritis necrotizante y leucomalacia periventricular. Clasificación de las Apneas Tradicionalmente las apneas se clasificaron en centrales, obstructivas y mixtas. Estudios realizados recientemente por A. Peliowski, de la Universidad de Alberta, Canadá, demostraron en una población de neonatos prematuros con apneas que el 54% de éstas eran mixtas, 42% centrales y sólo el 4% obstructivas. Estos porcentajes se repiten en forma similar en todos los estudios sobre apneas Apnea central Son centrales cuando hay ausencia de flujo aéreo y una cesación total de los esfuerzos inspiratorios sin evidencias de obstrucción. ( figura 2)  Figura 2: Apnea central de 30 segundos de duración con desaturación al final de la misma (neumografía realizada por el Dr. Alejandro Jenik) Apnea obstructiva En la apnea obstructiva, el prematuro intenta respirar a través de una vía aérea superior colapsada, resultando entonces en movimientos del torax con ausencia de flujo aéreo nasal (figura 3). La obstrucción en el prematuro fue inicialmente descripta por el Dr. Thach de la Universidad de Washington en el año 1996. Este autor y sus colaboradores observaron que la frecuencia de apneas se incrementaba cuando se producía una flexión de la cabeza. Luego se observó que la obstrucción de la vía aérea se producía en ausencia de la flexión de la cabeza. El sitio de colapso de la vía aérea más frecuente en los prematuros es la faringe, aunque también puede producirse a nivel de la laringe.  Figura 3: apnea obstructiva. La linea gruesa significa que el paciente se movió durante el evento. (Gentileza del Dr. Alejandro Jenik) Las apneas obstructivas se asocian con mayor caída del volumen sanguineo cerebral, en comparación con las paneas mixtas y centrales. Los pacientes con apneas obstructivas mayores de 20 segundos de duración tiene una alta incidencia de: Hemorragia endocraneana Hidrocefalia Asistencia respiratoria prolongada Déficit neurológico Si bien las apneas obstructivas son infrecuentes, algunas causas que aumentan el número de las mismas se detallan a continuación: La flexión del cuello incrementa el número de apneas. Thach y Stark observaron un incremento en el número de apneas cuando el cuello de los bebes prematuros se flexionaba Acodamiento u obstrucción del tubo endotraqueal Obstrucción nasal del RN en luminoterapia por el cobertor de los ojos. Secresiones abundantes luego de intubaciones prolongadas. Incoordinación de la vía aérea superior como parte de un compromiso neurológico. Las apneas obstructivas parecen ser más comunes en niños que han tenido largas intubaciones. La presencia de un cuerpo extraño en la vía aérea superior por un tiempo prolongado, puede comprometer significativamente la maduración de la coordinación motora faringea. Los experimentos en animales y en seres humanos han comprobado la importancia de los músculos geniogloso y geniohioideo para mantener permeable la vía aérea y se ha observado que la disminución del tono muscular permite que la lengua protruya sobre la pared posterior de la faringe. La hipotonía de la vía aérea superior puede predisponer a episodios de obstrucción parcial o completa en lactantes con defectos neurológicos primarios, como pueden ser los lactantes con parálisis cerebral o con síndrome de Down. En los pacientes con parálisis cerebral, la obstrucción de la vía aérea puede presentarse tanto durante el sueño como durante el estado de vigilia, y se debe a un colapso inspiratorio secundario a una hipotonía severa de la orofaringe y la hipofaringe. Se origina una gran acumulación de secreciones en la garganta, lo cual produce infecciones recurrentes de las vías aéreas superior e inferior. El mecanismo de deglución también está comprometido frecuentemente, con la consecuente aspiración de secreciones a los pulmones. En el síndrome de Down, la obstrucción de la vía aérea tiene lugar durante el sueño. Esta complicación ocurre en un tercio a la mitad de estos niños. El sitio principal de la obstrucción es la base de la lengua. En algunos lactantes se produce un colapso interno de la hipofaringe y la epiglotis durante la inspiración. En otros, fundamentalmente en los mayores de 1 año, puede haber agrandamiento de las amígdalas y adenoides que puede contribuir a la obstrucción de la vía aérea. La obstrucción al flujo aéreo también puede ser secundaria a tumores, traumatismos, por ejemplo, estenosis subglótica posintubaciones prolongadas, infecciones, como podría ser un crup viral, y malformaciones congénitas como en el síndrome de Pierre-Robin, que consiste en la asociación de micrognatia, glosoptosis y paladar hendido Apnea mixta Las dos situaciones que con más frecuencia provocan apnea mixta son el reflujo gastroesofágico, en prematuros y lactantes, y la incoordinación del mecanismo de acción-deglución que se produce en los prematuros La apnea mixta consiste en esfuerzos respiratorios obstructivos a partir de apneas centrales.  Figura 4: Apnea mixta de 35 segundos de duración que comienza con una apnea central y prolongada por esfuerzos obstructivos respiratorios. La bradicardia y la desaturación son secundarias a la cesación efectiva de la ventilación durante la apnea mixta. (Gentileza del Dr. Alejandro Jenik) Mecanismo que obstruye la vía aérea en la apnea mixta El mecanismo responsable del cierre de la vía aérea en la apnea mixta es especulativo. Se consideran dos posibilidades : Pérdida del tono muscular en la vía aérea superior seguido de colapso y obstrucción. Contracción del diafragma que induce a la obstrucción. Pérdida del tono muscular en la vía aérea superior seguida de colapso y obstrucción  Hipoxemia   Apnea central Pérdida del tono muscular  de la vía aérea    detención de la "orden central"  Colapso de la vía aérea ¿Qué estímulo desencadena la pérdida del tono muscular durante la apnea central? a. Teoría Butcher -Puech: un reflejo hipóxico produciría una inhibición de la neurona motora, lo que llevaría a una disminución del tono de los músculos de la vía aérea superior y a un colapso. Sin embargo, esta explicación es discutida, debido a que otros investigadores muestran que a lo sumo algunos músculos de la vía aérea superior no se verían afectados por la hipoxia y por otro lado que la hipoxia aumentaría la actividad de los músculos responsables de mantener permeable la vía aérea superior . B. La detención del "manejo central" de la respiración (como ocurre con la hipocapnia extrema). La causa inmediata es la disminución del tono muscular de la vía aérea y el colapso de esta. Contracción del diafragma induciendo la obstrucción La obstrucción de la vía aérea se debe a un desequilibrio entre la contracción de los músculos respiratorios. Ante un estímulo, como la hipercapnia, el diafragma se contrae primariamente que los músculos de la vía aérea superior produciéndose una significativa presión negativa en la vía aérea que favorecería su colapso. Consistentemente con esta hipótesis, es que los episodios centrales son, en casi todos los casos cortos, y los episodios largos (> 15 segundos) corresponden a apneas mixtas. En los prematuros, durante las primeras semanas del comienzo de la alimentación por succión, es muy frecuente una incoordinación del mecanismo de succión-deglución, que puede provocar apneas, generalmente mixtas. Mathew evaluó a 24 prematuros con estudios poligráficos durante el inicio de la alimentación por succión, y observó que 15 de ellos presentaron apneas de más de 10 segundos de duración, y 3 presentaron apneas de más de 20 segundos. La elevada frecuencia de alteraciones cardiorrespiratorias, durante las primeras dos semanas del inicio de la alimentación por succión, indica que el control de la respiración durante la alimentación, en la mayoría de los recién nacidos prematuros, es inmaduro a la edad posconcepcional de 33-36 semanas. Itani y col. evaluaron a 39 prematuros con apneas persistentes y observaron que existía una incoordinación de la succión durante la alimentación con las apneas. Este grupo no encontró casos de RGE en la población estudiada. Relación entre apneas, bradicardia y desaturación La bradicardia, la apnea y la hipoxemia están muy relacionadas en el RN prematuro. Sin embargo, el mecanismo preciso de esta relación es controvertido. Si no se monitoriza el flujo aéreo nasal / bucal, las apneas mixtas u obstructivas (en las cuales hay actividad toráxica) serán identificadas como episodios de bradicardia y/o desaturación Secuencia habitual: La mayoría de la veces, la apnea (o hipoventilación) posiblemente acompañada de caida en el volumen pulmonar, es el evento inicial que induce a la hipoxemia. La hipoxemia desencadena la bradicardia, vía quimiorreceptores carotideos y vía vago ( en respuesta a la ausencia de insuflación pulmonar). El nivel de SaO2 previo a la apnea, tiene importante influencia sobre el grado de bradicardia. Por lo que mantener un SaO2 en el valor óptimo es un recurso terapéutico efectivo para prevenir o limitar episodios de bradicardia severa que se pueden acompañar durante el evento apneico. APNEA   Bradicardia Hipoxemia  Secuencias menos habituales: Dentro de las secuencias menos frecuentes se incluyen: La hipoxemia como evento primario La hipoxemia debido a un shunt de derecha a izquierda o la displasia pulmonar pueden provocar depresión respiratoria y bradicardia (respuesta bifásica a la hipoxia). El reflejo quimiolaringeo puede desencadenar bradicardia y apnea. La mucosa que recubre el espacio interariitenoideo, en la entrada de la laringe, contiene terminaciones nerviosas especiales. Estos receptores son estimulados cuando los fluidos se ponen en contacto con la superficie de la mucosa y desencadenan respuestas reflejas preventivas de la aspiración que incluyen deglución, detención de la respiración, cierre de la vía aérea y tos. Se denominó reflejo quimiolaríngeo debido a que sus receptores son más sensibles al agua que a solución salina. En algunos niños, un reflejo quimiolaringeo hiperactivo puede desencadenar apneas y bradicardia. Este reflejo desencadena pausas respiratorias en distintas situaciones como por ej. ADP, apneas mediada por RGE y apnea asociada a infección respiratoria superior. Mediante la introducción del oxímetro de pulso, se observó que durante la apnea puede disminuir considerablemente la oxigenación del paciente sin que disminuya la frecuencia cardíaca ( p ej.: respiración periódica). En resumen: En los prematuros, la interrupción del esfuerzo respiratorio no explica todos los episodos de hipoxemia, debido a que existen otros mecanismos que podrían estar involucrados, como por ejemplo la obstrucción de la vía aérea superior e inferior, una alteración de la ventilación/ perfusión o el reflejo quiomiolaringeo. Contenido de oxígeno en la sangre arterial En condiciones normales, del 98% al 99% del oxígeno presente en la sangre se combina con la hemoglobina.   Figura: Sa02 indica el oxígeno (02) transportado por la hemoglobina arterial; Pa02 indica oxígeno disuelto en el plasma arterial. El contenido total de oxígeno incluye el oxígeno transportado por la hemoglobina arterial y el oxígeno disuelto en el plasma. Todas las veces que la SaO2 cae, el contenido arterial de oxígeno disminuye y el riesgo de hipoxia tisular aumenta. Monitoreo de la oxígenación El diagnóstico de los episodios de hipoxemia en los prematuros, en base a la observación clínica de la cianosis, es subjetivo. El grado de cianosis depende de varios factores, y los más importantes son el nivel de hemoglobina y el grado de perfusión periférica de la piel. Cuando se introdujeron los monitores que miden la presión parcial de oxígeno transcutáneo (TcPO2), fue posible observar que muchos prematuros presentaban episodios de hipoxemia sin la respectiva pausa respiratoria, y aún sin que se produjera interrupción alguna del flujo aéreo en la vía aérea. Los valores de TcPO2 reflejan la presión parcial de oxígeno a nivel del tejido celular subcutáneo arterializado más que la oxigenación arterial, y dependen de: Función miocárdiaca (Presión sistóloca > a 35 mmHg) Nivel de hemoglobina (hematocrito > 28 %), pH arterial (>7.02) Perfusión perisférica. De manera tal que puede ocurrir una severa caída en la TcPO2 sin la correspondiente caída en la oxigenación arterial. Por consiguiente, sólo a partir de la introducción del oxímetro de pulso se pudo obtener información objetiva de las caídas intermitentes de la oxigenación arterial.  Fig. saturómetro. Permite medir la sasturación de oxígeno en la sangre, en forma no invasiva, mediante la absorción de dos longitudes de onda ( roja e infrarroja) sensadas por un fotodetector. El oxímetro de pulso evalúa en forma continua y no invasiva la oxigenación arterial de manera mucho más independiente de la función miocárdica o de la pefusión perisférica que el monitor transcutáneo de oxígeno. Sin embargo, requiere una presión sistólica no menor a 30 mmHg para operar adecuadamente. El método fue comparado y convalidado con respecto a muestras de sangre arteriales en neonatos y lactantes. Una de las desventajas importantes de la oximetría de pulso es que constituye un método inadecuado para evaluar hiperoxemia. El Comité de Estudios Feto Neonatales de la Sociedad Argentina de Pediatría realizó recomedaciones para el control de la Saturación de Oxígeno óptima en prematuros que fueron publicadas en Archivos Argentinos de Pediatría Manejo de la FiO2 y Saturación de Oxígeno en RNPT El objetivo es evitar reiterados o frecuentes episodios de hipoxia/hiperoxia para lo cual ningún recién nacido debe ser sometido a variaciones bruscas de la FiO2, sólo en respuesta a la lectura de la saturación del monitor de SpO2 Tener en cuenta: 1. El oxígeno: es una droga con efectos adversos potencialmente importantes en RNPT y en especial en los menores de 1500g y/o menores de 32 semanas de EG. Es necesario evitar la hipoxia, pero sin causar hiperoxia, que conduce a       ¿Cuál es la saturación de oxígeno normal en neonatos prematuros sin falla respiratoria? El rango normal de la línea de base de la Sa02, medida durante la respiración espontánea y alejada de episodios apneicos, es entre 93% y 100%, tanto en los pacientes prematuros como en los recién nacidos de término que no reciben oxígeno. El estudio de Southhall y colaboradores mostró que el 95% de los pacientes sin dificultad respiratoria, que respiran aire ambiente, con edad gestacional entre 30 a 36 semanas, durante su primera semana de vida, tienen una Sa02 entre 95.6% y 100 %. Los episodios de desaturación (Sp02 < 80% por > de 4 segundos) fueron detectados en el 20% de los prematuros en el mismo estudio. En contraste con la línea de base de la Sa02 que se mantiene constante independientemente de la edad gestacional, la incidencia de episodios de desaturación es inversamente proporcional a la edad gestacional . Posibles efectos terapéuticos de la administración de oxígeno Menor incidencia de Síndrome de Muerte Súbita del Lactante (SMSL) Estudios en prematuros con enfermedad pulmonar crónica, muestran que si la Sa02, luego de completar la vascularización retiniana, se mantiene > 95%, mediante la administración de oxígeno, la incidencia de SMSL es considerablemente menor que cuando el oxígeno se administra en forma más restringida y la SaO2 es < de 95%. La mayoría de los niños fallecidos por el SMSL muestran marcadores bioquímicos y tisulares de hipoxia crónica. Mayor aumento de peso El aumento de peso es significativamente mayor si la Sa02 se mantiene por encima del 90%, que si se permiten Sa02 más bajas. Disminución de la Presión Pulmonar El aumento de la Sa02 de 82 a 93% mediante la administración de oxígeno a bajo flujo resulta en una disminución del 50% de la presión de la arteria pulmonar. Menos episodios de apneas intermitentes El umbral de PaO2, a partir del cual se estabiliza la respiración, es 75 mmHg. Un estudio mostró una disminución importante del índice de apneas cuando se aportó oxígeno a bajo flujo (0.6 L / min) a un grupo de prematuros que tenía una saturación < del 93% respirando aire ambiental. En forma concomitante, hubo una disminución en la proporción del tiempo durante el cual la Sa02 se mantuvo < 85%. En un estudio no controlado, que incluyó a 33 prematuros con episodios de cianosis graves y recurrentes y disminución de la línea de base de la saturación durante el sueño, la administración de oxígeno suplementario (0.1 a 1.0 l/min) se asoció con una disminución drástica de estos episodios. Anemia Debemos considerarla cuando evaluamos el contenido de oxígeno por saturometría. El paciente anémico tiene menos moléculas de hemoglobina que el paciente normal. Por ejemplo, consideremos un paciente anémico y otro normal, ambos con una Sa02 cercana al 100%. Aunque todas las moléculas de hemoglobina en ambos pacientes están transportando oxígeno, el contenido arterial total de oxígeno del paciente anémico es menor, debido a que tiene menos moléculas de hemoglobina para transportar oxígeno. Entonces, el paciente anémico tiene mayor riesgo cuando aumentan las demandas de oxígeno o disminuye el suplemento del mismo. Conclusión: un paciente anémico con Sa02 dentro de límites normales puede estar hipóxico. El oxímetro de pulso puede fallar en suministrar la SaO2 si la hemoglobina cae por debajo de 5 gm/dl.  Episodios de desaturación en prematuros en asistencia respiratoria mecánica. Episodios transitorios y espontáneos de hipoxemia se observan con frecuencia en los prematuros que habiendo superado su insuficiencia respiratoria inicial (ej. Enfermedad de Membranas Hialianas) requieren continuar con soporte respiratorio debido a que presentan un esfuerzo respiratorio pobre. La mayoría de estos episodios ocurre mientras los prematuros están tranquilos, los mismos no se asocian con aumento de su actividad ni con ningún problema clínico agregado. Durante estos episodios, que duran desde breves segundos a algunos minutos, los prematuros requieren aumento de la concentración del oxígeno en forma transitoria y de la frecuencia del respirador, o ambos parámetros. Los repetidos episodios de hipoxemia, especialmente si se acompañan de bradicardia, pueden producir: Depresión de las funciones neurológicas, que incluyen apneas Aumento del riesgo de enteritis necrotizante Reapertura del ductus Hipertensión pulmonar. Riesgo de retinopatía del prematuro (al aumentar la concentración de O2) ¿Cuáles son los mecanismos implicados en estos episodios de desaturación? Disminución de esfuerzo respiratorio. La disminución de respiraciones espontáneas del prematuro, hacen que sea necesario aumentar la frecuencia respiratoria del respirador. Hipótesis de Bolívar JM: La expiración activa desencadena un rapido descenso de la Sp02. Una expiración activa (debido a intento de llanto o a maniobra de Valsalva) induce a una disminución del volumen pulmonar, a un aumento de la resistencia pulmonar y a una caída de la compliance. Como consecuencia de éstos cambios, disminuye el volumen minuto respiratorio. La caja toráxico de éstos bebes prematuros es muy rígida como para mantener un volumen pulmonar normal al final de la expiración. Se produciría entonces, una tendencia al colapso pulmonar durante la expiración, con hipoventilación alveolar. La hipoxia alveolar produciría: shunt intrapulmonar, desarrollo de hipertensión pulmonar y en consecuencia shunt extrapulmonar de derecha a izquierda a través de foramen oval. Hipótesis de Dimaguila: Las observaciones en prematuros ventilados mostraban que el 80% de los episodios de hipoxemia comenzaban con un movimiento corporal asociado a una aceleración del ritmo cardíaco. Esta cardioaceleración relacionada con el movimiento produciría una respuesta refleja exagerada caracterizada por una disminución espontánea de la frecuencia respiratoria (disminución del estímulo a nivel central) asociada con una disminución del volumen tidal (alteración de los mecanismos pulmonares). Liberación de sustancia P: activada por secreciones, produce bronco-obstrucción, cesación espontánea de la respiración y bradicardia. Recomendaciones para disminuir la frecuencia de los episodios de hipoxemia: La sedación disminuiría la intensidad de los esfuerzos expiratorios, ya sean estos generados por maniobras de Valsalva, así como el llanto. Aumentar el PEEP y la Presión Inspiratoria lo suficiente como para prevenir el colapso de la vía aérea, minimizar la hipoventilación y el shunt intraalveolar en forma consecuente. Colocar al bebe en posición prona. Estas estrategias pueden aliviar la hipoxemia y la hipoventilación rápidamente. Sin embargo, luego de superado el episodio, se deben disminuir los parámetros del respirador rápidamente, para evitar episodios de hiperoxia e hipocapnia. Epidemiología de las Apnea del prematuro  Alden diagnosticó apneas de más de 30 segundos en el 84% de una población de 161 prematuros con peso inferior a 1.000 gramos. La incidencia de apneas en los prematuros es inversamente proporcional a la edad gestacional como puede observarse en la figura 4. Figura 5. Incidencia y duración de la apnea de la prematuridad según peso y edad gestacional al nacimiento Incidencia 50 % de los RN con peso al nacer < 1.500 gramos 92 % de los RN con peso al nacer < 1.250 gramos 95-100 % de los RN antes de las 28 semanas de edad gestacional Evolución temporal de las apneas Inversamente proporcional a la edad gestacional 65% de los nacidos antes de las 28 semanas continúan teniendo apnea a las 36 semanas de edad postgestacional 16 % continúan con pausas de apnea a las 40 semanas de edad postconcepcional. En un estudio realizado en un Hospital Universitario de Hamburgo en el cual se realizó un cuidadoso seguimiento de los prematuros con apneas y bradicardia, la edad media de aparición de los episodios de apneas es de 30-36 horas en los prematuros que no requieren ARM. La edad media del último episodio fue a las 36.0 +/-2.2 semanas de edad postconcepcional y el número y gravedad de los episodios se presentó al final de la segunda semana de vida. . Neuroanatomía del aparato respiratorio Israel Alfonso, quien dirige el Departamento de Neurología Neonatal en el “Children´s Hospital de Miami”, en su libro e-Neuroneonatología, afirma que para realizar un abordaje racional de la causa de la apnea es indispensable comprender la neuroanatomía de la respiración. La respiración normal se cumple por una interacción equilibrada entre varias estructuras neurológicas (Figura 1) y no neurológicas.  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/Brains5y.jpg" \* MERGEFORMATINET  Figura 1. Estructuras neurológicas involucradas en la respiración normal. A mesencéfalo, B: protuberancia, C: bulbo raquídeo, D: médula espinal. 1: quimiorreceptores; 2: grupo respiratorio dorsal en el núcleo del haz solitario; 3: grupo respiratorio ventral en el núcleo ambiguo y núcleo retroambiguo; 4:  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/5x5.jpg" \* MERGEFORMATINET neuronas motoras de vías respiratorias superiores; 5: músculos de vías respiratorias superiores; 6: centro frénico y nervio frénico; 7: diafragma; 8: células del cuerno anterior y nervios de los músculos intercostales; 9: músculos intercostales. (e-neuroneonatology. Israel Alfonso. http: //pediatricneuro.com) Respiración normal Una efectiva respiración requiere el movimiento frecuente de una suficiente cantidad de aire que insuflen y exhalen los alvéolos. Para que esto ocurra, se deben presentar ciertas condiciones: La contracción del diafragma debe ser enérgica y en el momento adecuado. La pared torácica no debe colapsarse. La pleura visceral del pulmón debe estar en contacto con la pleura visceral formando una cavidad virtual. La vía aérea debe estar permeable. El alvéolo no debe permanecer distendido La contracción diafragmática enérgica y oportuna depende de la integridad de la unidad frénico-diafragmática (Figura 2). La pared torácica no se colapsa debido a la integridad estructural de la parrilla costal y a la contracción eficaz y adecuada de los músculos intercostales. Las pleuras visceral y parietal permanecen en contacto porque la tensión interpleural negativa posee suficiente firmeza para contrarrestar las fuerzas físicas que tienden a separarlas durante la expiración. La vía aérea alta se mantiene libre debido a su estructura rígida y a las contracciones eficaces y oportunas de los músculos respiratorios de las vías respiratorias altas. Los alvéolos permanecen distendidos por la constante tensión interalveolar.  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/5x5.jpg" \* MERGEFORMATINET   INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/Brains5y.jpg" \* MERGEFORMATINET  Estructuras neurológicas involucradas en la respiración normal. 1: quimiorreceptores; 2: grupo respiratorio dorsal en el núcleo del haz solitario; 3: grupo respiratorio ventral en el núcleo ambiguo y núcleo retroambiguo; 4:  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/5x5.jpg" \* MERGEFORMATINET neuronas motoras de vías respiratorias superiores; 5: músculos de vías respiratorias superiores; 6: centro frénico y nervio frénico; 7: diafragma; 8: células del cuerno anterior y nervios de los músculos intercostales; 9: músculos intercostales. ( e-neuroneonatology. Israel Alfonso. http: //pediatricneuro.com) Los centros respiratorios dorsal y ventral, ubicados a nivel del bulbo raquídeo en el sistema nervioso central, coordinan las contracciones del diafragma, los músculos intercostales y los músculos de la vías aéreas superiores. Los mismos tienen conexiones aferentes y eferentes. Las conexiones eferentes conectan con el centro frénico, las motoneuronas alfa de los músculos intercostales y las motoneuronas de los nervios craneales de los músculos de las vías respiratorias superiores. Las contracciones de la musculatura de las vías respiratorias superiores y de los intercostales evitan el estrechamiento de la vía aérea superior y el colapso de la pared torácica, que de lo contrario ocurriría, por la presión intratorácica negativa generada cuando se contrae el diafragma. A los centros respiratorios dorsal y ventral llegan muchas conexiones aferentes. Las fibras aferentes más importantes provienen de un sensor situado en la parte inferior del bulbo raquídeo que monitoriza el pH del líquido cefalorraquídeo, el cual depende de la pCO2 en sangre y refleja el estado del equilibrio ácido-básico. Los centros respiratorios mencionados reaccionan a las señales de este sensor, modificando la frecuencia e intensidad de sus descargas. Los centros respiratorios dorsal y ventral también reciben e integran información con respecto al volumen pulmonar, flujo aéreo (a través de la vía respiratoria superior) y oxigenación arterial mediante conexiones del quinto y décimo nervios craneales. Además, fibras procedentes de las estructuras localizadas en la protuberancia y en localizaciones superiores del sistema nervioso central se conectan con los centros respiratorios dorsal y ventral y ayudan a regular la respiración durante todas las etapas del ciclo respiratorio, incluyendo el ritmo respiratorio durante el sueño activo. Durante el sueño activo, la respiración no depende del pH del líquido cefalorraquídeo como ocurre durante la vigilia o el sueño tranquilo. Durante el sueño activo el ritmo respiratorio está dominado por las estructuras localizadas en la protuberancia y el cerebro FISIOPATOLOGÍA DE LA APNEA CENTRAL DEL PREMATURO Evidencia de inmadurez central El tiempo de conducción cerebral cuantificado a través de potenciales evocados auditivos es mayor en recién nacidos prematuros con apneas que en aquellos que no las tienen. Este hecho sugiere que los prematuros con apneas presentan mayor inmadurez de la función cerebral que la esperada para la edad gestacional. El sueño y su relación con las apneas El RN tiene dos fases de sueño: el activo, durante el cual presenta movimientos oculares rápidos por lo que se denomina también sueño REM ( rapid eye movement), y el tranquilo, sin movimientos oculares. Los prematuros duermen alrededor de 18 horas diarias, en las que el 80% de su sueño es activo. Durante el sueño activo predominan los episodios de apneas, lo cual produce una disminución significativa de la pO2. Respuesta ventilatoria a la hipoxemia Los adultos tienen una respuesta bifásica ante la hipoxia, pero la ventilación se mantiene por sobre la línea de base. La respuesta ventilatoria del recién nacido también es bifásica, con hiperventilación inicial seguida de una disminución de la ventilación por debajo de la línea de base. Parece que esta respuesta paradójica desaparece luego de los primeros días en el recién nacido de término, pero en el prematuro persiste varias semanas o meses, lo cual depende de la edad gestacional. La depresión de la actividad respiratoria frente a la hipoxia se observa normalmente durante la vida fetal, pero cuando persiste luego del nacimiento puede explicar en parte la patogenia de las apneas del prematuro y posiblemente la muerte súbita. Aunque el mecanismo exacto que explique la depresión respiratoria ante la hipoxia no se ha dilucidado completamente, existen algunas especulaciones: La disminución de la PaCO2 durante la hiperventilación inicial. Cambios en la mecánica pulmonar: la distensibilidad pulmonar disminuye durante la hipoxia pero el cambio es muy pequeño como para que justifique la hipoventilación. Fatiga muscular: el suministro insuficiente de oxígeno a los músculos respiratorios podría ser un factor, pero, en realidad, la ventilación aumenta durante la hipoxia en respuesta a la CO2, lo cual sugiere que la bomba respiratoria es capaz de aumentar su trabajo. Disminución de la actividad de los quimiorreceptores periféricos: esta situación también podría justificar la declinación ventilatoria, pero se demostró en animales de experimentación que la disminución de la actividad de los cuerpos carotídeos no es responsable de la hipoventilación. Depresión del SNC: la disminución de la actividad del centro respiratorio debido a una depresión central es el mecanismo más probable para explicar la respuesta ventilatoria disminuida ante la hipoxia: a. Depresión hipóxica directa sobre el centro neuronal respiratorio. Esto es poco probable debido a que una disminución mayor de la concentración de oxígeno durante la hipoxia produce una estimulación transitoria de la ventilación. b. Liberación de sustancias depresoras de la ventilación: endorfinas, adenosina, prostaglandinas, dopamina y GABA. Todas estas sustancias se producen y se liberan durante la hipoxia. Sustancias antagonistas del GABA y de la dopamina y bloqueadoras como el naloxano, la aminofilina y la indometacina aumentan la respuesta ventilatoria ante la hipoxia en diferentes experimentos con animales, con lo que, de esta manera, queda demostrado que las sustancias mencionadas tienen un efecto depresor de la ventilación. Cambios en el flujo sanguíneo cerebral: la disminución del flujo sanguíneo cerebral puede agravar la hipoxia a nivel del SNC y producir depresión respiratoria.14 Disminución del metabolismo basal: los recién nacidos presentan una disminución del consumo de oxígeno como respuesta a la hipoxemia. Este hecho podría explicar el no aumento de la pCO2 durante la depresión ventilatoria hipóxica. Entonces, la disminución en la ventilación no sería secundaria a una depresión respiratoria, sino una consecuencia de los bajos requerimientos de oxígeno. Este mecanismo protector está presente en el feto y puede persistir por algún tiempo luego del nacimiento. La magnitud de la disminución del metabolismo basal puede explicar, sólo en parte, la disminución de la respuesta ventilatoria durante la hipoxemia sostenida. Estímulos aferentes al centro respiratorio La actividad del centro respiratorio está influida por estímulos aferentes que llegan a él. Se infiere entonces que con el aumento de esos estímulos los episodios de apneas disminuyen. Se ha demostrado que la estimulación cutánea suave disminuye el número de apneas aun por varios minutos después de haber cesado la estimulación. Con la adecuación de la temperatura del medio ambiente para que el prematuro mantenga una temperatura corporal entre 35,9 y 36,1°C se logra una disminución de los episodios de apneas. El mecanismo sería un aumento de los estímulos térmicos aferentes al centro respiratorio. Reflejos gatillo La estimulación de los receptores que están en las vías aéreas superiores induce apneas en neonatos de menos de 35 semanas de edad gestacional. En la hipofaringe y la laringe hay receptores que pueden desencadenar apneas ante estímulos mecánicos y químicos como leche y agua destilada, hecho que explica la apnea observada durante la introducción de la sonda nasogástrica, la aspiración de las vías aéreas superiores y la regurgitación del contenido gástrico. Existirían receptores alveolares que inducirían la aparición de apneas ante una insuflación pulmonar importante. Asimismo, habría reflejos vasculares, los cuales, como consecuencia de una distensión brusca de la pared del vaso sanguíneo, provocarían paro cardíaco y respiratorio; este mecanismo podría explicar la apnea que se produce a veces durante la exanguinotransfusión. La zona de la cara inervada por el nervio trigémino tiene una marcada sensibilidad al calor y al frío, por lo que el oxígeno sobrecalentado o el muy frío pueden desencadenar apnea por estímulo reflejo. . Apneas secundarias ( en prematuros y recién nacidos de término) Las patologías que pueden producir apneas secundarias en el período neonatal son muy numerosas, por lo que sólo comentaremos las más importantes Patología cardiorrespiratoria Membrana hialina. El paciente pretérmino que cursa una enfermedad de membrana hialina (EMH) sin tratamiento con asistencia respiratoria mecánica, puede presentar apneas. Si esto ocurre, se está en presencia de una enfermedad grave, con pronóstico ominoso de no mediar un tratamiento eficaz. Las causas de las apneas se deberían a una depresión del centro respiratorio por hipoxia y el agotamiento de la dinámica respiratoria. A su vez, en los pacientes tratados con presión positiva continua en la vía aérea, las apneas pueden deberse a una sobredistensión alveolar. Durante el período de convalecencia, pueden observarse apneas secundarias a la interrupción temprana de la asistencia respiratoria o a una obstrucción traqueolaríngea posextubación. Infecciones respiratorias. Las infecciones respiratorias por Bordetella o virus sinsicial respiratorio (VSR) en los lactantes dados de alta (especialmente prematuros) pueden causar apneas como un síntoma inicial. VSR: Las apneas son predominantemente centrales. Se sugiere que el VSR puede incrementar la sensibilidad del reflejo quimiolaringeo. Diversos autores encontraron similitudes entre el reflejo quimiolaringeo y la apnea por VSR, y demostraron que el VSR produce una hiperestimulación del mismo. Las citoquinas (interleuquinas : IL-1, IL-6, y el factor de necrosis tumoral: FNT) están marcadamente elevadas en las secreciones de niños con infecciones respiratorias. Esta descrito que la IL-1 produce apneas y profundización del sueño . EL FNT produce una respuesta hipertérmica importante, la que podría hiper-estimular al reflejo quimiolaringeo. Las apneas también podrían explicarse por la acumulación de secreciones bronquiales que inducen hipoxemia y desencadenan también reflejos vagales. La prematurez, la edad cronológica menor de 2 meses y la presencia de enfermedad pulmomar crónica incrementan las posibilidades de que los lactantes infectados con el VSR presenten apneas. El riesgo de asistencia respiratoria mecánica aumenta significativamente en niños que han presentado apneas recurrentes. Es muy importante recalcar el hecho de que la apnea puede ser el primer signo en una infección adquirida por VSR en ausencia de otros síntomas. Sin embargo el cuadro contextualiza la secuencia de signos y síntomas que se presentan más frecuentemente en la infección por VSR. Entre el 10 y el 26 % de los niños con infección por VSR presentan apneas. Los lactantes que presentaron apneas durante la infección por VSR, no repiten las mismas cuando se recuperan de la infección. Por lo tanto, no estaría indicado el monitoreo domiciliario cuando damos de lata a un niño que presentó apneas por VSR. Excepto aquellos niños con apneas pre-existentes o anormalidades neurológicas. Cuadro: secuencia en la aparición de signos y síntomas en los niños con VSR.  Bordetella Pertussis: Las apneas en la infección por bordetella pertussis se observan en los lactantes menores de 6 meses. Frecuentemente se asocia con el paroxismo de la tos, pero también ocurre espontáneamente, quizás relacionado con estimulación vagal. En un estudio, las apneas se presentaron en el 16 % de los niños menores de seis meses que cursaron infección por bordetella. En otro estudio realizado en Canadá, las apneas se presentaron en el 30% de los niños menores de 2 años hospitalizados por esta enfermedad. . Displasia broncopulmonar. En los lactantes con displasia broncopulmonar, la hipoxia durante la alimentación o el sueño puede adquirir mayor importancia que en los que padecen otras neumopatías crónicas, por lo que la vigilancia de estos niños debe ser muy minuciosa, ya que están expuestos a crisis recurrentes de apneas y muerte repentina. Ductus permeable (DP). En los RN con DP, las apneas se explican por la presencia de edema pulmonar, ocasionado por el cortocircuito de sangre entre la aorta y la arteria pulmonar. Se postulan dos mecanismos por los cuales se producen apneas. El primero sería una disminución de la distensibilidad pulmonar, cuya consecuencia es la fatiga de los músculos respiratorios. El segundo estaría relacionado con reflejos vagales estimulados por el edema pulmonar. Sepsis: La sepsis es una causa frecuente de apneas. Éstas sobrevienen por depresión directa del centro respiratorio. El médico debe considerar la posibilidad de infección cuando la apnea aparece en los primeros días de vida. Después de la segunda semana, la apnea puede ser secundaria a una infección bacteriana nosocomial en niños internados o a infecciones virales en general con compromiso de la vía aérea. Reflujo Gastroesofágico y Apneas Las Apneas del Prematuro (ADP) y el RGE son dos episodios que se presentan con mucha frecuencia en los prematuros. Sin embargo, la relación causal entre ambos episodios es controvertida. Es más, numerosos estudios clínicos refutan la asociación de las ADP con el RGE. La creencia de que el RGE es la causa de estas apneas se explica por la frecuente administración del cisapride en los prematuros con apneas. El Dr. Robert Ward, de la Universidad de Utah, en Estados Unidos de América, realizó una investigación sobre el uso del cisapride en cincuenta y ocho mil prematuros menores de treinta y seis semanas de edad gestacional. El 19% de éstos (once mil prematuros) fueron tratados con cisapride, porque se sospechaba la presencia de RGE asociado con las apneas, la bradicardia y la desaturación. Sin embargo, la evidencia de esta relación es circunstancial, e incluye la observación de que la ADP ocurre más frecuentemente en el período inmediatamente post-prandial cuando el reflujo tiene más posibilidades de presentarse. Argumento que refuta que las apneas sean secundarias al RGE Un reciente estudio retrospectivo que analizó a 132 prematuros < de 36 semana concluyó que la medicación anti-reflujo no logró reducir la frecuencia de apneas Un estudio muestra que los prematuros con apneas, tratados con xantinas en forma exitosa, tenían índices de RGE elevados con respecto a los lactantes sin apneas El RGE y las ADP no estuvieron relacionados temporalmente en la mayoría de los casos (estudios realizados con pHmetría como con impedancia intraluminal) El RGE es frecuente en los prematuros, en la mayoría de los casos, es asintomático, aún cuando es importante. En los casos en que se encontró una asociación entre el RGE y las apneas, la secuencia predominante de los episodios fue apnea obstructiva seguida de RGE. Los eventos cardio - respiratorios y el RGE son comunes en los pacientes prematuros. Sin embargo, salvo excepciones, los mismos no están temporalmente relacionados cuando se estudia el RGE con impedancia intraluminal. Un reciente estudio muestra que el tratamiento con cisapride en prematuros no disminuyó el índice de apneas centrales ni obstructivas. Recientemente, Christopher Slocum, Richard Martin y Susan Orestein, publicaron un artículo en la publicación “Pediatric Gastroenterology” sobre la relación entre las apneas y el RGE. Ellos mencionan cuatro posibilidades de asociación: A Inmadurez  Apnea Reflujo A: La inmadurez es la causante de las apneas y el reflujo, aunque no se observa relación causal directa. En este contexto, las apneas y el reflujo coinciden por casualidad, es decir, a veces el reflujo precede a la apnea y otras veces la apnea precede al reflujo B Inmadurez  Apnea ’! Reflujo B: A pesar de que la inmadurez es la causante directa de algunos episodios de reflujo, las apneas también son una causa importante del mismo. Por ejemplo, la hipoxia puede desencadenar la relajación del esfínter esofágico inferior. En este caso, la apnea puede preceder o ser simultánea al reflujo C Inmadurez  Apnea ! Reflujo C: A pesar de que la inmadurez puede ser la causa directa de algunos episodios de apnea, el reflujo también es una causa de la misma. Aquí pueden actuar los quimiorreflejos laríngeos. En este contexto, el reflujo puede preceder a la apnea o ser simultáneo a ella. D Inmadurez  Apnea ”! Reflujo A pesar de que la inmadurez puede ser la causa directa de algunos episodios de apnea, el reflujo también es una causa de la misma. Aquí pueden actuar los quimiorreflejos laríngeos. En este contexto, el reflujo puede preceder a la apnea o ser simultáneo a ella. En un muy pequeño sub - grupo de prematuros, los episodios de apneas pueden estar relacionados con el RGE. Las circunstancias que nos obligan a pensar en esta situación se resumen en el cuadro n: : Leche o bilis en aspirado de fauces/traquea durante apnea Hematemesis Emesis frecuente Visualización de laringoespasmo Apneas resistentes a xantinas Enfermedad pulmonar progresiva Laringoscopía: laringoespasmo, laringomalacia en pared posterior de la faringe se visualiza enrojecida, y hay presencia de macrófagos alveolares en el aspirado laríngeo Los investigadores Page y Jeffrey observaron que los prematuros llegados al término responden a una infusión de pequeños volúmenes de solución fisiológica o agua destilada en la faringe, produciendo un aumento en el número de degluciones. No obstante, no observaron un aumento de las apneas. Estos autores sugieren que las apneas y la bradicardia tendrían un origen en la laringe y no en la faringe. Este mecanismo no se observa durante la regurgitación de pequeños volúmenes de líquido. El reflujo induciría a apneas por dos mecanismos:  Reflejo vagal secundario a esofagitis y a motilidad esofágica anormal. Apneas centrales / mixtas.  Reflujo estimulación del reflejo quimiolaringeo laringoespasmo  apnea obstructiva. Las infecciones virales y el exceso de calor también estimulan y prolongan el Reflejo Quimiolaringeo. ¿Puede la pHmetría detectar RGE en los pacientes prematuros? pHmetría: Un electrodo transnasal, que se ubica en el tercio inferior del esófago, detecta en forma continua la frecuencia y duración de los episodios de exposición ácida. Un episodio de reflujo ácido se define cuando el pH < de 4 se mantiene por un tiempo que oscila de 15 a 30 segundos. El pH del tercio inferior del esófago en condiciones basales oscila entre 5 y 6. En el cuadro se observan las variables que cuantifican el reflujo ácido en la pHmetría (límite normal superior) Lactantes (n:509) El número de episodios de reflujo diarios. 73  El número de episodios de reflujo que duran 5 minutos o más 9.7  Indice de reflujo (% de tiempo pH < 4) < de 5 El IR es el parámetro más importante del estudio debido a que el mismo expresa la totalidad del reflujo expuesto a nivel del esófago. IR clasificación tratamiento 5% -10% leve medicación exclusiva 10%-20% moderado la mayoría de las veces se controla con medicación > 30 % severo muchas veces requieren cirugía.  Gráfico de las oscilaciones del pH en el tercio inferior del esófago. Estudio realizado en el Servicio de Gastroenterología del Departamento de Pediatría del Hospital Italiano. Limitaciones técnicas del estudio: Si el pH gástrico es > de 4, los episodios de reflujo no serán detectados por el monitoreo convencional del pH esofágico, situación que ocurre entre el 25 y 40 % del tiempo en los prematuros. La presencia de una sonda durante el estudio en la vía aérea superior y en el tracto gastrointestinal superior pueden alterar el curso natural del reflujo. La sonda en la cavidad bucal puede actuar como un objeto extraño, provocando episodios de deglución, que pueden relajar al esfínter esofágico inferior y producir RGE. El reflujo post-prandial precoz no es detectable por la pHmetría, debido a que el contenido gástrico tiene un pH similar al del esófago que es de 5-7. Esto puede ocurrir hasta dos horas luego de alimentar con leche al bebé. No tiene adecuada reproductibilidad. Dos estudios muestran que existe una considerable variación de los resultados obtenidos en dos phmetrías realizadas al mismo paciente en condiciones similares. Los padres manifiestan que sus hijos, con frecuencia, vomitan solo algunos días. No es sorprendente, entonces, que exista una variabilidad de características biológicas también en los resultados de las phmetrías y no problemas con la técnica. En conclusión, la reproductibilidad de un monitoreo de pHmetría de 24 horas en la población pediátrica no es adecuada. No evalúa el reflujo alcalino. Mitchell y colaboradores estudiaron un grupo de RN de término y prematuros y constataron que el pH gástrico < de 4 se presentó sólo en el 24,5% del tiempo que duraron las pruebas de pHmetría. Otro estudio realizado por el Dr. L Grant en el Royal for Sick Children de Glasgow, Escocia demostró en una población de prematuros que el pH gástrico < de 4 se presentó sólamente en el 8 % del tiempo que duraron los estudios. Este resultado sería consecuencia de que los prematuros se alimentan con intervalos muy cortos y que la presencia de leche en el estómago tiene un efecto neutralizante sobre el pH. La phmería no predice el diagnóstico de esofagitis. Se ha comprobado una pobre correlación entre la gravedad del RGE cuantificado por la pHmetría y los cambios histológicos compatibles con esofagitis en la porción distal del esófago. No hay consenso entre los investigadores acerca de cuál es el valor anormal del IR (porcentaje de tiempo que el pH es < de 4 en el tercio inferior del esófago) en los prematuros: El Dr. Ewer, de la Universidad de Birmingham, Inglaterra, sugiere un IR > del 5 % como anormal El Dr. Davidson, de la Universidad de Adelaidea, Australia, considera un IR > de 15 como patológico. Para la mayoría de los investigadores, los valores de IR en prematuros son comparables con aquellos lactantes cuyos valores oscilan entre 5% y 10 %. A modo de conclusión: Se sugiere interpretar y evaluar los síntomas de RGE en forma clínica y no con pHmetría debido a que: El RGE en los pacientes prematuros es mayoritariamente no ácido. La mayoría recibe leche cada 2 horas, que neutraliza el contenido gástrico en la etapa postprandial precoz, cuando se produce la mayor cantidad de reflujo. El índice de falsos negativos es del 19.2 % La reproductibilidad del estudio del 69%. Existe muy poca información sobre valores normales del IR Utilidad: Es el mejor método para demostrar y cuantificar el RGE ácido en el esófago. Es útil para el diagnóstico del RGE silente. No se debe solicitar pHmetría de rutina en los pacientes operados de atresia de esófago sin síntomas clínicos compatibles con RGE. Limitaciones: La gran desventaja de la pHmetría es que la misma se basa en la acidez gástrica. El RGE no se puede detectar cuando el pH gástrico es > de 4. Este concepto es relevante en lactantes, particularmente en prematuros, los cuales suelen tener un pH gástrico > de 4, a veces durante más del 90% del tiempo, lo que hace casi imposible detectar el RGE con esta técnica. Los pacientes no deberían estar con medicación supresora de la secreción ácida en el momento del estudio. La leche de madre o la leche artificial podrían actuar como neutralizante de la secreción ácida, por lo cual el RGE durante el período postprandial podría no ser diagnosticado Los síntomas de reflujo esofágico o extraesofágico pueden estar relacionados con reflujo menos ácido que no se detecta por pHmetría. No existen estudios adecuados que hayan evaluado los valores de pHmetría en el RN sano. Vandenplas y Sacre-Smits describieron valores normales en estudios de pHmtría de veinticuatro horas, estudiando noventa y dos neonatos alimentados con biberón, cuyas edades comprendían de cinco a quince días. La metodología de la selección de los RN y la salud de los mismos no se informa en el estudio. Gouyon y col. seleccionaron a cuarenta y seis niños de una unidad neonatal, de los cuales el 50 % eran prematuros. Fueron estudiados a la edad postnatal de entre dos y veintiuna semanas. No se consideró el posible impacto de los cambios motivados por el desarrollo. Jeffery y Heacock monitorizaron setenta y cuatro RN de término normales durante cuatro horas, luego de la alimentación, durante la primera semana de vida. Si tenemos en cuenta estos datos dispares con respecto al IR patológico en los prematuros, ¿debemos abandonar la pHmetría como método de diagnóstico en la práctica médica?, ¿existen otros métodos de investigación? Impedancia Intraluminal Múltiple (IIM) La IIM ofrece la posibilidad de detectar y monitorear los movimientos de los líquidos y gases dentro del lumen del esófago, permitiendo una evaluación mas precisa del RGE, independiente del pH. El método detecta el RGE por medio de cambios en la impedancia al flujo de la corriente eléctrica entre dos electrodos, cuando el bolo líquido o gaseoso se mueve entre ellos. De acuerdo con un consenso que reunió a once especialistas en RGE, realizado en la ciudad de Oporto, en noviembre de 2002, se concluyó que: La IIM es el único método que puede alcanzar una alta sensibilidad para la detección de todos los tipos de reflujo (concepto aplicable para el diagnóstico de reflujo en los prematuros que tienen principalmente reflujo alcalino). La utilidad de la pHmetría se limita a cuantificar exclusivamente el reflujo ácido (pH < de 4). Sin embargo, aún debe establecerse la función de la IIM en el tratamiento clínico de los RN de término y prematuros con ERGE, pero seguramente esta técnica nos proporcionará nuevos conceptos con respecto al RGE. El uso de múltiples segmentos a lo largo de un catéter colocado en el esófago permite analizar la dirección del bolo transportado. De esta manera, se pueden distinguir los movimientos del bolo anterógrado y retrógrado. La medición se realiza desde el cardias (canal 6) hasta la faringe (canal 1).  En la figura se observa el trazado del RGE no ácido. Se observa el pasaje retrógrado del bolo esofágico con disminución secuencial de impedancia (Z) a través del tiempo (impedancia canal Z1 proximal, canal Z6, distal ) y pH > 4. El sensor de pH está situado a nivel del canal 5. El pasaje del bolo, de distal a proximal, se indica con una flecha.  En la figura se observa el trazado de RGE ácido . Se observa el pasaje retrógrado del bolo esofágico con disminución secuencial de impedancia (Z) a través del tiempo ( impedancia canal Z1 proximal, canal Z6, distal ) y pH < 4. El sensor de pH está situado a nivel del canal 5. El pasaje del bolo, de distal a proximal, se indica con una flecha. . Perspectivas futuras para las investigaciones descriptas con anterioridad La combinación de pHmetría y IIL permite diagnosticar todos las episodios de reflujo en términos de la frecuencia del reflujo y de las características del mismo. En resumen, esta combinación de diagnósticos permite la mejor evaluación de la función de la barrera antireflujo, y será muy importante en la evaluación del reflujo en los RN. El uso combinado de pHmetría e IIL permitirá una detección más precisa del reflujo ácido débil. Si se considera este nivel de pH ( entre 4 y 7), se estima que el diagnóstico de episodios de reflujo en los neonatos se incrementaría en un 60%. El reflujo episodio de reflujo en el cual el pH esofágico es   Ácido < de 4 Ácido débil: entre 4 y 7 Alcalino débil no disminuye de 7 Nuestra sugerencia para el tratamiento de los prematuros con sospecha de RGE es la siguiente: Sospechar la presencia de RGE ante las situaciones clínicas que figuran en el cuadro. La presencia de saliva ácida en la boca es un indicador del RGE. Por lo tanto, se debe medir el pH en las secreciones orofaríngeas. Si las mismas son ácidas debe sospecharse RGE ácido. Colocar al paciente en posición prona o en el decúbito lateral izquierdo (menor incidencia de reflujo). Disminuir los volúmenes de cada toma y acortar los intervalos de las mismas. Si los síntomas persisten o no responden a las medidas antes señaladas, considerar la realización de pHmetría. / Impedancia Intraluminal Múltiple (IIM) Los resultados de la pHmetría se deben considerar en el contexto clínico de mejor referencia. Un IR > de 5 en la pHmetría podría corresponder a ERGE en el contexto de un prematuro con síntomas de reflujo.  El gráfico ilustra los factores etiológicos que podrían desencadenar RGE en el prematuro. También se resumen las estrategias terapéuticas. Conclusiones más importantes del RGE en los prematuros La pHmetría es de uso limitado en los prematuros con RGE, debido a que el pH gástrico mayor de 4 puede llegar a presentarse en más del 90 % del tiempo en que se realiza el estudio. Los episodios de reflujo ácido disminuyen con la reducción del volumen de cada toma y el acortamiento de los intervalos entre las mismas. La ADP no se relaciona con el RGE en la mayoría de los casos. El RGE en el prematuro no es la causa del retraso en el crecimiento en la mayoría de los casos. La relación entre el RGE y la enfermedad respiratoria crónica en los prematuros no ha sido confirmada aún. Lesiones estructurales asociadas con apneas al nacimiento Lesiones agudas Hallazgos clínicos / laboratorio anormales hallazgos patológicos Asfixia Parálisis respiratoria Necrosis bilateral y simétrica Pérdida de los reflejos del tronco encefálico y sustan- del tronco encefálico y de la médula cian nigra. Hipotonía, estupor / coma. Necrosis global/ variable EEG: hipovoltado o isoeléctrico de la corteza cerebral, tálamo, Ecografía: ecodensidades en el tálamo y cerebelo. y núcleos de la base Hemorragia apnea, bradicardia hematoma cerebelar/infratentorial infratentorial hipotensión herniación cerebelar rigidez de nuca osteodiastasis occipital pupilas fijas y dilatadas hematoma subdural TC: hemorragia infratentorial/ Cerebelar LCR : hemorrágico Lesión de la médula espinal apnea/ respiración diafragmática hemorragia y necrosis Leve déficit del sensorio de la médula cervical Arreflexia flácida(precoz) +/- hemorragia epidural Hiperreflexia espástica ( tardía) y subdural Actividad motora no espontánea +/- necrosis en tronco por debajo de la lesión encefálico Vejiga distendida Lesiones crónicas degenerativas Enfermedad de Werdning- Hoffman Hipotonía importante pérdida Debilidad muscular de las células del Atrofia asta anterior de la Fasciculaciones de la lengua médula Dificultades para la succión deglución Biopsia muscular: atrofia neurogénica EMG: fasciculaciones y fibrilación Disminución de potencial de la unidad Motora con aumento de la amplitud Malformaciones Malformación de Mielomeningocele herniación de la médula Arnold –Chiari Hidrocefalia cuarto ventrículo y (Figura 1) La arquitectura de la fosa vermis cerebeloso posterior está alterada a través del foramen mágnum;hemorragia, necrosis o infarto en un tegmento de la médula +/- compromiso de la Protuberancia. Hemorragias en . cerebelo y cervical Malformación muerte intraparto aplasia del vermis cerebeloso de Dandy - Walker extrema dilatación quística del (Figura 2 ) cuarto ventrículo, lo que motiva agrandamiento de la fosa posterior con elevación del tronco, el cual puede estar hipoplásico. Aplasia/ displasia de la oliva inferior.  HYPERLINK "http://pediatricneuro.com/alfonso/esppg27.htm" \l "#"  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/Img0011.jpg" \* MERGEFORMATINET  Figura1. Malformación de Arnold - Chiari. Alargamiento del tronco cerebral y deformación en forma de pico del mesencéfalo posterior (e-neuroneonatology. Israel Alfonso. http: //pediatricneuro.com)  HYPERLINK "http://pediatricneuro.com/alfonso/esppg29.htm" \l "#"  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/Img0018.jpg" \* MERGEFORMATINET  HYPERLINK "http://pediatricneuro.com/alfonso/esppg29.htm" \l "#"  INCLUDEPICTURE "http://pediatricneuro.com/alfonso/Img0019.jpg" \* MERGEFORMATINET Figura 2. Malformación de Dandy-Walker. [A] La fosa posterior está aumentada y el tronco cerebral comprimido; [B] ausencia del vermis cerebeloso. (e-neuroneonatology. Israel Alfonso. http: //pediatricneuro.com) Diagnósticos diferenciales de apnea central primaria al nacimiento Se puede diagnosticar en forma intuitiva, la apnea central de origen primario en el momento del nacimiento, cuando estamos ante una malformación mayor y generalizada como por ejemplo anencefalia, el Síndrome de Meckel-Gruber o ciclopia. Sin embargo, en muchas situaciones, las lesiones responsables de la apnea no son tan obvias al momento del nacimiento (ver tabla). Las lesiones anatómicas responsables pueden localizarse en la médula espinal, tronco encefálico o en otros sitios. Las lesiones de la médula espinal son generalmente agudas y asociadas a partos traumáticos. La apnea puede ser la consecuencia de una lesión a nivel de la médula cervical o debido a una isquemia del tronco encefálico por lesión de las arterias vertebrales. La compresión letal de la médula cervical ha sido descripta en la acondroplasia y en la osteogénesis imperfecta. La lesión de la médula espinal rostral produce apnea central, obstructiva, y mixta. La apnea central ocurre por desconexión de los grupos respiratorios dorsales y ventrales del centro frénico. Las apneas obstructiva y mixta también suceden por daño de los núcleos motores del hipogloso y del mismo nervio, o por falta de coordinación entre los músculos de las vías respiratorias superiores y las contracciones diafragmáticas; esto último surge como resultado de l desaceleración de la transmisión de la señal desde los grupos respiratorios ventrales y dorsales al centro motor frénico El tronco encefálico puede ser responsable de una apnea central primaria por una lesión que comprometa su función en forma extrínseca o intrínseca. Una disfunción del tronco encefálico puede ser el resultado de una compresión extrínseca de la fosa posterior: hematoma subdural infratentorial o hematoma cerebelar. Lesiones supratentoriales, como por ejemplo: edema cerebral, tumores, malformaciones vasculares y malformaciones arteriovenosas del tronco encefálico pueden causar compresión del tronco encefálico con compromiso respiratorio secunadario en lactantes y niños más grandes, pero no una causa típica presente en el recién nacido que conduzca a la apnea central. Lesiones intrínsecas del tronco encefálico pueden resultar secundarias a asfixia pre o intra parto, lesiones degenerativas idiopáticas, causas genéticas, neoplasias y malformaciones. En este contexto, las lesiones degenerativas se caracterizan por pérdida neuronal y gliosis, generalmente bilateral y simétrica. En la enfermedad de Werding-Hoffmann, la parálisis generalmente ocurre en forma tardía con respecto al nacimiento, y es secundaria a la atrofia neurogénica de los músculos respiratorios. Sin embargo, está descripto que la apnea primaria central ocurre al nacimiento. Las malformaciones del rombencéfalo (protuberancia, cerebelo y bulbo raquídeo) con falla para respirar en el momento del nacimiento, son complejas y no están limitadas al tronco encefálico, sino que también las malformaciones del cerebro están presentes. De esta manera, la patogenia de la disfunción respiratoria puede incluir múltiples factores, como en la malformación de Arnold –Chiari. El típico hallazgo en el tronco encefálico en la malformación de Dandy-Walker es la displasia de la oliva inferior, importante núcleo cerebeloso. Las respiraciones superficiales, con respiración periódica, en pacientes con la Malformación de Dandy-Walker puede mejorar luego de una derivación. En los neonatos con malformación de Dandy-Walker, la apnea es poco frecuente. El Síndrome de Moebius representa un grupo heterogeneo de trastornos, en el cual se postulan varios mecanismos patogénicos que incluyen disginesia de los nucleos de los nervios craneales, infarto o hemorragia prenatal del tronco encefálico e infección congénita. (ej.: hipoplasia de la parte inferior del tronco encefálico con necrosis, calcificaciones y gliosis de la capa tegumentaria de la médula). Las únicas enfermedad de la motoneurona que producen apnea en los neonatos son la Atrofia Muscular Espinal de Aran-Duchenne y la enfermedad de Werdnig –Hoffmann. Los neonatos con la Atrofia Muscular Espinal tienen las mismas apariencias que los neonatos con la Enfermedad de Werdnig-Hoffmann. Los rasgos que distinguen Atrofia Muscular Espinal son hipotonía del diafragma, miembros distales delgados, artrogriposis distal y dedos con sus regiones proximales gruesas y sus regiones dístales finas. La hipotonía del diafragma puede producir apnea y fallo respiratorio. La Atrofia muscular espinal se debe a una mutación en un gen del cromosoma 11. En la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, la apnea sólo ocurre en un número pequeño de neonatos, porque en la mayoría de estos casos, el centro frénico queda indemne, incluso cuando existe hipotonía generalizada severa. Las apneas en Werdnig-Hoffman usualmente son centrales, pero pueden ser obstructivas o mixtas. El diagnóstico de enfermedad de Werdnig-Hoffman se confirma con la prueba del ADN. En un RN hipotónico, que presenta dificultades para mantener un patrón respiratorio estable durante las primeras horas de vida, se debe descartar primero la distrofia miotónica congénita. En esta enfermedad suele haber historia de polihidramnios debido a la incapacidad que tiene el feto para deglutir como consecuencia de su hipotonía, la cual provoca una inactividad muscular en el feto que puede llevarlo a presentar contracturas en flexión, incluida la artroglifosis. Es necesario estudiar a la madre, quien siempre posee la enfermedad, aunque sea en forma subclínica. La enfermedad de Werdning-Hoffman y la miastenia gravis neonatal, aunque son más infrecuentes que la distrofia miotónica congénita, también pueden presentarse de un modo similar. Síndrome Congénito de Hipoventilación Central (SCHC) Este síndrome, descripto en el año 1970, se define como un fallo del control metabólico (autonómico) de la respiración, responsable de hipoventilación central alveolar, en ausencia de otras enfermedades. En el SCHC, las lesiones histológicas pueden no demostrase, aún realizando cortes seriados del tronco encefálico. En este síndrome los quimiorrecptores a nivel del tronco podrían estar alterados, entonces no se produciría un incremento de la ventilación en respuesta al aumento de la CO2. En aquellos lactantes en los cuales se documentó una pérdida o gliosis de las neuronas del tronco encefálico, no queda claro si las mismas son lesiones primarias o secundarias a hipoxia prolongada y recurrente. El SCHC es una patología poco común. Se diagnostica el SCHC en ausencia de enfermedades neuromusculares, pulmonares, del corazón o lesiones identificadas en el tronco encefálico. Una de sus características es que el niño presenta una adecuada ventilación mientras está despierto pero una hipoventilación alveolar con frecuencia respiratoria normal y respiración débil (disminución en el volumen tidal) cuando el niño está dormido. Estos pacientes presentan apneas en forma ocasional luego de haber discontinuado la respiración mecánica y antes de la iniciación de la respiración espontánea. Los niños que padecen esta patología en su forma más grave hipoventilan tanto durante la vigilia como durante el sueño. Los niños que padecen SCHC presentan hipercarbia e hipoxemia progresiva mientras duermen. Su ventilación es mejor durante el sueño REM que durante el sueño NREM. Durante el sueño, presentan ausencia o valores insignificantes de sensibilidad ventilatoria a la hipercarbia y sensibilidad respiratoria ausente o variable a la hipoxemia. Carecen de respuesta del despertar a los estímulos endógenos de hipercarbia aislada, hipoxemia y a los estímulos combinados de la hipercarbia y la hipoxemia. Generalmente, existe una respuesta ventilatoria ausente a la hipercarbia y a la hipoxemia durante la vigilia. Tampoco perciben la asfixia (por ejemplo, la conciencia de la hipercarbia y la hipoxemia) aún cuando la ventilación por minuto durante la vigilia sea adecuada. Los trastornos asociados con el SCHC son la enfermedad de Hirschsprung, el ganglioneuroma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, falta de variabilidad de la frecuencia cardiaca, anormalidades oculares (por ejemplo respuesta disminuida de la pupila a la luz). También se han observado en forma ocasional dificultades en la alimentación por falta de motilidad del esófago, pausas en la respiración, regulación deficiente de la temperatura (temperatura basal del organismo <37º C y episodios esporádicos de sudor abundante, así como frío en las extremidades. Los niños que padecen el SCHC carecen de percepción de la disnea pero controlan la respiración en forma conciente (pueden respirar profundamente cuando se les pide que lo hagan) Durante la actividad física pueden correr el riesgo de sufrir hipercarbia e hipoxemia, a pesar de que la magnitud del ejercicio y la gravedad del SCHC dependen de cada caso particular. También presentan una disminución en la percepción de la ansiedad. Según nuestra experiencia el SCHC es un diagnóstico de por vida. Algunos pacientes padecen esta patología en los inicios de su vida de adultos. Demuestran anormalidades permanentes en el control de la respiración y requieren apoyo respiratorio de por vida. Impedimentos para un diagnóstico y tratamiento optimo Debido a la poca frecuencia del SCHC, muchos médicos nunca han tratado un caso y por lo tanto no han realizado un diagnóstico a tiempo. Además, las limitaciones económicas impuestas por los sistemas de salud impiden que se realice a estos niños una evaluación adecuada y que reciban un cuidado a largo plazo en un centro pediátrico de derivación. Estos centros deberían poseer experiencia en el SCHC tanto en lo referente al diagnóstico como a las posibilidades de tratamiento, además de la experiencia y el interés de proporcionar un seguimiento coordinado y a largo plazo. Presentación típica y evaluación inicial Por lo general, los recién nacidos ya manifiestan signos de padecer el SCHC. Se incluyen entre los síntomas la cianosis al momento de quedar dormidos; la disminución de la saturación de hemoglobina y el aumento de los niveles de dióxido de carbono, a pesar de no producirse un aumento de la frecuencia respiratoria y de que el niño no despierte. Al tiempo que algunos niños presentan poco movimiento de la pared torácica, otros sufren apneas tanto mientras duermen como durante la vigilia. Deben realizarse estudios para descartar la presencia de otras causas de apneas centrales durante el sueño (ver cuadro) patologías neuromusculares, pulmonares, cardiacas o una lesión identificable del tronco encefálico. Cuadro Las causas de apneas centrales durante el sueño pueden observarse en el cuadro Congénitas Síndrome de hipoventilación central Malformación de Arnold-Chiari tipo 1 y 2 Hidrocefalia Síndrome de Moebius. Deficiencia de carnitina Deficiencia de piruvato deshidrogenasa Distrofia muscular Adquirido Encefalopatía hipóxico isquémica Meningoencefalitis Trauma Poliomelitis Tumor Infarto Hipotiroidismo Hipertermia Como el SCHS puede confundirse con otras patologías tratables, debe considerarse la presencia de otras patologías como miopatía congénita, miastenia gravis, una alteración anatómica intratorácica o de las vías aéreas, disfunción diafragmática, enfermedad cardiaca congénita, alguna anormalidad en el rombencéfalo o en el tronco encefálico o el Síndrome de Möbius. El diagnóstico diferencial también debe considerar patologías metabólicas específicas, como la insuficiencia de deshidrogenasa piruvate, así como la insuficiencia de carnitina. También deben descartarse otras variables confusas como la asfixia, la infección, un trauma, tumor o infarto. La evaluación inicial debe incluir un estudio neurológico detallado en el que se practiquen una biopsia del músculo, rayos X del tórax, fluoroscopia del diafragma, broncoscopía, electrocardiograma, Holter, ecocardiograma y resonancia magnética del cerebro y del tronco encefálico. Un laboratorio experimentado debe medir los niveles de carnitina en suero y orina, útiles para descartar un error innato en el metabolismo de los ácidos grasos. El lactante que presente insuficiencia de carnitina podría requerir una biopsia muscular para confirmar el diagnóstico. Debe realizarse una evaluación oftalmológica detallada para evaluar la posible reactividad de la pupila y la anatomía de la papila óptica. Debe considerarse además la necesidad de realizar una biopsia rectal en caso de distensión abdominal y constipación para descartar enfermedad Hirschsprung. Se debe realizar estudio polisomnográfico en un laboratorio de sueño calificado, para evaluar la respiración espontánea durante el sueño (movimientos oculares no rápidos – non REM- y REM) y el estado de vigilia. El equipo de grabación debe incluir como mínimo volumen tidal (neumotacógrafo), movimiento (pletismografía de inducción respiratoria) del tórax y el abdomen, saturación de hemoglobina con ondas de pulso, end tidal de dióxido de carbono y electrocardiograma. Debe evaluarse detenidamente el volumen tidal del niño y la respuesta de la frecuencia respiratoria a los estímulos endógenos de hipercarbia e hipoxemia, tanto durante la vigilia como durante el sueño. Tales estímulos endógenos durante la respiración espontánea mientras el niño está dormido o despierto pueden excluir la necesidad de una evaluación de estímulos exógenos. La distinción entre la necesidad de apoyo respiratorio mientras el niño duerme o está despierto, debe realizarse luego de varios estudios profundos en un ambiente controlado de laboratorio. Cuando se confirma el diagnóstico de SCHC, un otorrinolaringólogo pediatra debe realizar una traqueostomia. Debe realizarse la transición hacia un respirador mecánico domiciliario para otorgar a los padres el tiempo suficiente para familiarizarse antes del alta. Deben realizarse todos los preparativos para que pueda efectivizarse el alta al hogar con la utilización del respirador mecánico primario y un respirador de apoyo. También deben formularse todas las preguntas pertinentes al cuidado de la salud en el hogar. Para optimizar el cuidado del paciente es necesaria la presencia durante las 24hs de enfermeras con mucha experiencia. Al momento del alta, muchos niños se benefician con la utilización de un oxímetro de pulso y un monitor end tidal de dióxido de carbono. Dichos monitores proporcionan con frecuencia una evidencia objetiva del deterioro de la ventilación, o de un cambio de los parámetros del respirador por el crecimiento, lo cual en ambos casos previene el deterioro clínico, el riesgo de hospitalización prolongada y el riesgo de cor pulmonale. Como estos pacientes no presentan disnea en respuesta a la hipoventilación crónica o a la infección pulmonar aguda, se requieren medidas objetivas de compromiso fisiológico para asegurar una intervención clínica a tiempo. En forma excepcional, un niño puede presentarse con síntomas de un aparente SCHC en la segunda infancia. En ese caso, debe considerarse un anterior episodio de aparente amenaza a la vida, que pudo haber causado un daño en el control respiratorio. Existe la hipótesis de que si el SCHC no es tratado, la expectativa de vida sea de 1 a 2 meses, pero el lactante puede sufrir un daño en un órgano debido a la exposición crónica a la hipoxemia e hipercarbia. Todos los registros médicos disponibles deben ser analizados para buscar la etiología de la hipoventilación alveolar. Es probable que un niño que presenta una enfermedad tan leve no sea detectado hasta avanzada la infancia. Por otro lado, estos niños pudieron haber presentado anormalidades cuando eran recién nacidos que pasaron desapercibidas. Si ocurrió de ese modo, entonces es muy probable que el niño sufra SCHC. Los niños que no presentaban una etiología identificable de hipoventilación alveolar y que previamente se había creído respiraban normalmente durante el sueño, deben ser clasificados como niños que padecen hipoventilación alveolar central de aparición tardía. A pesar del diagnóstico diferente, estos lactantes que padecen hipoventilación alveolar y una respuesta deficiente a la hipoxemia y a la hipercarbia con probabilidad se verán beneficiados con un tratamiento comparable al que recibiría un niño con diagnóstico de SCHC. La clave es estos casos es investigar la historia clínica de cada niño y su presentación para proporcionarle con prontitud el diagnóstico más certero y el tratamiento adecuado. Diferentes opciones de apoyo respiratorio El niño que padece SCHC dispone de varias opciones diferentes de apoyo respiratorio. Por lo general, al niño que requiere 24hs de apoyo respiratorio se le practicará una traqueostomía y utilizará un respirador mecánico domiciliario. Cuando el niño comienza a movilizarse, debe considerarse la colocación de un marcapasos diafragmático para estimulación del nervio frénico, con el objetivo de aumentar la movilidad y mejorar la calidad de vida. El niño al que se colocó marcapasos debe ser evaluado para tapar el tubo de la traqueostomía mientras utiliza el marcapasos y está despierto, lo que permite la inspiración y exhalación por la vía aérea superior. Sin embargo, estos pacientes a los que se asiste las 24 hs necesitan una traqueostomía para respiración mecánica durante la noche. Cualquiera sea el método de apoyo respiratorio utilizado, el objetivo es optimizar la oxigenación y la respiración de cada niño. El valor de saturación de hemoglobina recomendado es de e"95%. El valor end tidal de dióxido de carbono puede ser más amplio, con un límite de 30-45mm Hg, lo que permite una variación según la posición para dormir. El fundamento para lograr una hiperventilación relativa en el laboratorio respiratorio fisiológico del sueño, es asegurar que cuando el niño es expuesto con posterioridad a condiciones subóptimas en el hogar, los valores end tidal de dióxido de carbono nunca serán peores que en la escala normal 35-45 mm Hg. El objetivo de un cuidado crónico es minimizar la exposición a la hipoventilación, y no alcanzar hiperventilación. El valor de hiperventilación a largo plazo con bajo valor de end tidal durante el sueño (25-35 mm Hg) versus valores “normales” (35-45 mm Hg) no se ha analizado en forma prospectiva. Tratamiento amplio y a largo plazo Para lograr un resultado óptimo de la salud del niño es necesario un seguimiento y una coordinación detallada y a largo plazo por parte de la familia en conjunto con un neumonólogo y un pediatra en un centro experimentado en el SCHC. En forma ideal, un neumonólogo y un pediatra deben evaluar a los lactantes, y los niños pequeños deben ser evaluados en forma mensual o bimestral. También deben ser evaluados cada 56 meses por un centro que posea experiencia en el SCHC. Dicha evaluación consiste en analizar el crecimiento, el habla, y el desarrollo mental y motriz. La evaluación que se realiza cada 6 meses en el hospital debe incluir un detallado monitoreo durante el sueño y la vigilia en un laboratorio de fisiología respiratoria para evaluar la ventilación. Ya que muchos niños adquieren una hipoventilación durante la vigilia a los 2 o 3 años de edad, cuando ocurre en forma natural una disminución en la frecuencia respiratoria, los niños pequeños de esta edad deben ser monitoreados detalladamente para garantizar un apoyo respiratorio adecuado. Al crecer, se les debe realizar una evaluación fisiológica anual de la oxigenación y la ventilación durante el ejercicio y la recuperación después del mismo. Además, se les debe realizar cada seis meses un ecocardiograma para evaluar una posible hipertrofia del ventrículo derecho y una hipertensión pulmonar, que puede ocurrir como resultado de una hipoxemia no detectada. También se debe realizar en forma anual una grabación de Holter para evaluar una posible sístole transitoria, especialmente cuando se observaron mareos o síncope. Debe realizarse una broncoscopía cada 12-18 meses para evaluar el tejido de granulación por arriba de la ostomía y / o la hipertrofia de adenoides y amígdalas, que pueden interferir con la utilización de la máscara de ventilación nocturna Passy Muir (one way speaking valve). Una evaluación detallada del desarrollo y un examen oftalmológico deben realizarse cada 12 meses para verificar el estado del niño y para proporcionar la orientación necesaria. También deben realizarse cuantas evaluaciones pulmonares sean necesarias para identificar y monitorear el estado de enfermedad de la vía aérea reactiva. Resultado a largo plazo Los datos publicados describen una vida prolongada de los niños que padecen el SCHC, así como una buena calidad de vida. El seguimiento a largo plazo y el desarrollo neurológico revelan un conjunto de resultados, con una amplia variabilidad. Sin embargo, desafortunadamente muchos niños muestran signos que podrían estar relacionados con una secuela de hipoxemia intermitente. Por lo tanto, es difícil determinar si el desarrollo neurológico está relacionado con un proceso difuso del sistema nervioso central específico del SCHC o si es secundario a una hipoxemia intermitente. Estos resultados de seguimiento del desarrollo neurológico son muy útiles para enfatizar la importancia de un diagnóstico precoz , un cuidado diario en un centro que posea experiencia con niños que padecen el SCHC, y el tratamiento por parte de un equipo de salud con experiencia en el SCHC. Evidencia de una alteración difusa de las funciones del Sistema Nervioso Central Una disfunción autonómica que conduce a anormalidades de la regulación autonómica de las funciones cardiovasculares y / o respiratorias se ha postulado para el SCHC. Una gran recopilación de datos apoya esta teoría, de la cual se cita a continuación las más importantes. La disminución en la variabilidad del latido en la frecuencia cardiaca, en particular en las frecuencias cardiacas más lentas, ha sido demostrada a través de los monitoreos con Holter durante el sueño en aquellos niños con SCHC. También se determinó un desequilibrio en la regulación simpática-parasimpática en aquellos pacientes con SCHC. Se han identificado arritmias cardiacas en aquellos pacientes con SCHC. A pesar de que estos hallazgos pueden reflejar problemas intrínsecos de las funciones cardiacas, con frecuencia se los considera manifestaciones inadecuadas del control del sistema nervioso central autonómico (SNCA). El fenómeno de la disminución de la variabilidad de la frecuencia respiratoria, la cual produce un ritmo respiratorio monótono de la respiración espontánea durante el sueño, también constituye una observación aceptada entre aquellos niños que padecen el SCHC y con frecuencia representa un control inadecuado del SNCA. Además de las características clínicas de la hipoventilación alveolar, los pacientes que padecen SCHC a menudo presentan un conjunto de síntomas clínicos que reflejan disfunción del SNCA. Entre las anteriores patologías se incluyen la enfermedad Hirschprung y / o la constipación grave, las dificultades de la alimentación, una disminución en la percepción de la incomodidad, anormalidades en la pupila, una disminución en la percepción de la ansiedad, sudor excesivo, y disminución de la temperatura basal del organismo. Además, también se han notado en estos niños las “crisis autonómicas” con presencia de catecolaminas urinarias elevadas o sin su presencia. Los hallazgos neuropatológicos que apoyan la disfunción del SNCA en niños con SCHC incluyen el informe de un niño con SCHC y pérdida neuronal de la sustancia reticular y de los nervios craneales cercanos, incluyendo el núcleo ambiguo y el núcleo hipogloso y el núcleo dorsal del nervio vago. Cutz y colaboradores informaron la presencia de pequeños cuerpos carótidos con menos células glomus en dos pacientes que padecían SCHC, lo que apoya la hipótesis de una estructura neuronal deficiente. Evidencias de un componente genético en el SCHC Los datos actuales sugieren una base genética en el SCHC. Recientemente se encontraron mutaciones a novo del gen PHOX2B en 18 de 29 individuos con el SCHC. El interés en conocer el SCHC proviene de dos razonamientos. También algunos informes publicados dan cuenta del caso de mellizas monocigóticas, hermanas, y un niño y una niña medio hermanos. Es de particular importancia señalar el caso de las mellizas monocigóticas, el único caso clínico de recurrencia familiar en el que no existe asociación con la enfermedad Hirschprung. Por el contrario, las hermanas de sexo femenino y el caso del niño y la niña medio hermanos detallados en otros informes, indican la presencia de recurrencia familiar de hipoventilación y enfermedad de Hirschprung. Además, se ha observado la presencia de varias mellizas monocigóticas, aunque no se han informado en la literatura médica. Otra corriente de razonamiento observa que ~ 16% de los casos SCHC ocurren en asociación con la enfermedad de Hirschprung, malformación congénita frecuente caracterizada por la ausencia de células ganglionares intrínsecas parasimpatéticas del intestino posterior y considerada una neurocriptopatía. Esto es un conjunto de manifestaciones fenotípicas aberrantes a partir de un defecto de migración de diferenciación de las células de la cresta neural, que incluye al neuroblatoma, ganglioneuroma, y enfermedad de Hirschprung que se asocia en el 16 % de los pacientes con SCHC. También se comprobó que algunos casos de Enfermedad de Hirschprung y de SCHC comparten una patología molecular común. Otras causas La hipotermia o la hipertermia se asocian frecuentemente con las apneas. Puede suceder también que la temperatura corporal sea normal, pero el aumento de la temperatura ambiental sea capaz de inducir apnea. Las alteraciones metabólicas, como hipoglucemia, hipocalcemia o hiponatremia, pueden estar acompañadas de apneas. La fatiga muscular debida al agotamiento agudo del aporte de energía, se ha sugerido como causa de apnea en lactantes hipoglucémicos. Las drogas recibidas por la madre antes del parto (meperidina, sulfato de magnesio, lidocaína, etc.) pueden producir depresión del centro respiratorio y apneas. También si son administradas en forma inadecuada, en especial los barbitúricos de acción corta y el diazepam. Tratamiento del prematuro con apneas. La prioridad más importante en el tratamiento de un paciente con apneas es evitar la hipoxia y sus consecuencias. Para esto es necesario monitorear a estos pacientes constantemente con el objetivo de poder detectar los episodios en forma precoz. Cuando los episodios de apneas son severos y repetidos, eventualmente pueden producir daño neurológico. Por esta razón, la apnea en el recién nacido requiere la adopción de conductas agresivas que eviten la muerte o secuelas neurológicas irreversibles. Ante el diagnóstico de apneas, se deben descartar aquellos factores que las predisponen: anemia, hipoxemia, infección, hemorragia intracraneana, hipoglucemia, hipocalcemia, temperatura excesiva en el medio ambiente, convulsiones y aumento del esfuerzo respiratorio. Las apneas del prematuro se presentan durante los primeros días de vida, incluso durante las primeras 24 horas y pueden persistir durante varias semanas. Las variables básicas para el control de un paciente que puede presentar apneas son la frecuencia cardíaca y la saturación de O2 transcutánea. Debido a que generalmente se produce una caída rápida de la frecuencia cardíaca inmediata al comienzo de la apnea, es posible utilizar un monitor de frecuencia cardíaca para diagnosticar episodios de apneas significativos. Con estos monitores no se pueden diagnosticar episodios breves de apnea que no estén acompañados de bradicardia. La frecuencia respiratoria también se puede monitorear con electrodos que detectan los movimientos transtorácicos por impedanciometría. ¿CUÁLES SON LAS ACCIONES MÉDICAS PARA LA PREVENCIÓN DE LAS APNEAS DEL PREMATURO? Lo primero que debemos plantearnos ante un prematuro que presenta apneas, es si éstas son primarias o secundarias (ver cuadro) Los factores que pueden causar o acentuar apnea incluyen: Hipoxemia ( disminución de la P02, disminución de la capacidad de transporte- anemia- ) Desórdenes del Sistema Nervioso Central (asfixia, hemorragia intracraneana, convulsiones, depresión por drogas, aumento de la presión intracraneana, malformaciones) Enfermedades sistémicas ( sepsis, shock, hipovolemia- enteritis necrotizante-, fallo cardíaco -ductus arterioso permeable - ) Disturbios metabólicos (hipoglucemia, hiponatremia, hipocalcemia, errores del metabolismo) Alteraciones en la temorregulación (hipertermia, severa hipotermia) Estrechez anatómica de la vía aérea (atresia de coanas, micrognatia, macroglosia, traqueomalacia) ¿Reflujo gastroesofágico? Si las pausas respiratorias reaparecen luego de que las ADP habían disminuido o desaparecido por completo, es más probable que las apneas sean secundarias a trastornos clínicos del prematuro. La ADP debe ser un diagnóstico por exclusión Los estudios que se deben realizar a un prematuro con apneas son los siguientes: Estado ácido base Recuento de Glóbulos Blancos Htco Na Ca Glucosa Ecografía de cerebro y abdominal Rx de tórax Ecocardiografía Medidas Generales de Prevención Mantener al RN en posición prona con la cabeza elevada 15 grados En un estudio se observó que la posición de la cabeza elevada 15 grados, disminuye los episodios de bradicardia y/o hipoxemia en un 30%. Cuando se consideró exclusivamente los episodios de hipoxemia, la disminución de los mismos con la cabeza elevada fue del 48 %. Está demostrado que la elevación de la cabeza mejora la oxigenación arterial (posiblemente porque mejora la ventilación de los segmentos inferiores del pulmón) Incrementa la relación ventilación/ perfusión Disminuye la presión abdominal Mejora la actividad diafragmática No apoyar la cabeza del bebe prematuro directamente sobre la superficie de la piel médica (corderito) Estudios con modelos mecánicos y animales confirmaron que la re-inhalación del aire en pacientes apoyados sobre corderitos en posición prona puede potencialmente producir hipoxemia e hipercapnia. Mantener la temperatura en el rango térmico neutro. La hipertermia produce: incremento de la frecuencia cardiaca basal disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca favorece el desarrollo de apneas centrales y obstructivas principalmente durante el sueño REM. Mantener la PaO2 no inferior a 70mmHg (ideal entre 60 - 70 mmHg) Evita la depresión ventilatoria ante la hipoxemia. El umbral de PaO2 a partir del cual se estabiliza la respiración es 75 mmHg. La presión parcial de oxígeno arterial se debe mantener entre 60 y 70 mm Hg, lo cual se logra, en la mayoría de los prematuros, sin patología respiratoria, con una ligera elevación de la FIO2 (FIO2: 23 a 24%). Si es necesario bolsear al paciente, se deberá hacerlo con la misma FIO2 que recibía anteriormente, para evitar hiperoxemia que puede llevar a la fibroplasia retrolental. Un estudio mostró una disminución importante del índice de apneas cuando se aportó oxígeno a bajo flujo (0.06l / min) a un grupo de prematuros que tenía una saturación < del 93% respirando aire ambiental. Concomitantemente, hubo una disminución en la proporción del tiempo durante el cual la Sp02 se mantuvo < a 85%. En un estudio no controlado, que incluyó a 33 prematuros con episodios graves y recurrentes de cianosis y disminución de la línea de base de la saturación durante el sueño, la administración de oxígeno suplementario (0.1 a 1.0 l/min) se asoció con una disminución drástica de estos episodios. Emplear una sonda orogástrica Evitar la colocación de la sonda para la alimentación a través de la nariz, debido a que constituye un factor agravante para las apneas obstructivas. La sonda tiene un diámetro pequeño, pero ocupa un espacio significativo en la fosa nasal, lo cual aumenta la resistencia al flujo aéreo. Es preferible efectuar la alimentación de los prematuros por sonda orogástrica y extremar los cuidados para su fijación correcta Evaluación detallada de la succión-deglución En los registros neumográficos previos al alta, se observó que el 50% de las apneas ocurre durante la alimentación. Los prematuros con EG < de 28 semanas al nacer persisten con incoordinación oro-faringea y pobre coordinación entre la respiración, succión y deglución más allá de las 36 semanas de edad postconcepcional. Estos prematuros presentan con frecuencia apneas obstructivas y desaturaciones debido a un impedimento para recuperar la ventilación durante la succión intermitente. Si durante la succión el prematuro experimenta caídas de la SaO2 < 80%, debe retomarse la alimentación por sonda orogástrica. La incoordinación de la respiración con la succión debe interpretarse como un signo más amplio que denota una anormalidad en el control respiratorio. Monitoreo de la saturación y frecuencia cardíaca durante el contacto piel a piel con la madre. Un reciente estudio realizado en el Hospital Universitario de Hannover, Alemania, mostró que los prematuros, mientras realizaban contacto piel a piel con sus madres, presentaban un incremento significativo de la cantidad de episodios de bradicardia e hipoxemia y una respiración nenos regular. Estos resultados podrían estar relacionados con la posición de la cabeza del prematuro, en el regazo materno. Apneas, desaturaciones e hipoxemia: ¿Cuál es la posición en que se benefician los prematuros?, ¿prona o supina? Beneficio de los prematuros en posición prona en el hospital Mayor tiempo en sueño tranquilo Menor gasto metabólico Menor frecuencia respiratoria y cardíaca Mayor SaO2 Mayor compliance Menor movimientos asincrónicos de la pared toráxica. Mayor respuesta ventilatoria a la hipercapnia. Menor incidencia de apneas centrales Menor incidencia de episodios de apneas mixtas, con bradicardia y desaturación Menos episodios de desaturación en prematuros con enfermedad respiratoria crónica, intubados o que reciben oxígeno. Capnografía: el pico de concentración de dióxido de carbono al fin de la espiración con volumen corriente (EtCo2), como así también en el período inspiratorio, están incrementados. Beneficio de los prematuros en posición supina: Menor incidencia del Síndrome de Muerte Súbita del Lactante Mayor incidencia de despertares. Mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca. Una mejoría en la tensión arterial de oxígeno ha sido demostrada en la posición prona en todos los grupos etarios que cursan una enfermedad pulmonar aguda o crónica. Los prematuros que reúnen las siguientes características tienen menos episodios de desaturación en posición prona y una Sa02 más elevada en forma continua: sanos con edad gestacional < a 36 semanas ( sin importancia desde el punto de vista clínico) con enfermedad pulmonar aguda en la etapa de postextubación en la etapa de recuperación de la enfermedad pulmonar aguda con enfermedad pulmonar crónica. Por otro lado, estudios en prematuros sin enfermedad pulmonar y con edad gestacional > de 36 semanas, como así también en recien nacidos de término, no demostraron una mejoría en la oxigenación en posición prona. ¿Porqué estos prematuros tienen mejor oxigenación en posición prona? Mejora en la sincronía toracoabdominal. La causa más importante parecería ser una disminución significativa del tiempo en que la pared toráxica se mueve en forma asincrónica. Se especula que la mejora en la sincronía toracoabdominal se relaciona con cambios posturales que se manifiestan por una yuxtaposición del diafragma a la parte anterior de la pared de la caja toráxica. El aumento de la presión intraabdominal cuando el bebe está en posición prona, permite a la caja toráxica expandirse en lugar de colapsarse durante la contracción diafragmática. Aumento del tono pasivo de los músculos de la caja toráxica Aumento del volumen corriente Mejora la relación ventilación/ perfusión Disminuye el trabajo de los músculos respiratorios. Algunos estudios que muestran las diferencias entre posición prona y supina en relación con la oxigenación  PESO CARACTERISTICAS MEJORIA EN POSICION PRONA  Richard Martin 1.530 Prematuros sanos 15 % de aumento en la tcP02 en Prematuros con Displasia pulmonar 25 % de aumento en la tc P02  Mangiello 1.500 Post intubación inmediato 28 % de aumento en la tcP02  Mendoza Edad: Prematuros en asistencia incremento de 94% a 96% de SaO2 15 a 138 días Respiratoria mecánica.   Mc Evoy 1000 gramos Enfermedad pulmonar crónica incremento de SaO2 del 92.0% +/-0.4 a 94.1% +/ - 0.4 %  frecuencia respiratoria , < Sa02 > respuesta ventilatoria a la hipercapnia. En el cuadro pueden observarse las diferencias estadísticamente significativas de la SaO2 en prematuros sanos en sueño activo  Posición supina Posición prona  Normocapnia Hipercapnia Normocapnia Hipercapnia 96+/- 1 97+/-1 97+/-0 99+/-0  En el estudio de Martin, las diferencias estadisticamente significativas de la SaO2, en posición prona no parecerían tener un beneficio clínico comparado con la importante superioridad de la posición supina en la disminución del SMSL en prematuros sanos. Existe un mayor riesgo de SMSL en lactantes con antecedentes de peso de nacimiento < a 2.500 gramos y prematurez en posición boca arriba o de costado. En el cuadro puede observarse el riesgo del SMSL (OR) en relación con la posición para dormir  posición para dormir Riesgo de SMSL  < de 2.500 Prematuros Boca arriba 1.4 2.9 De costado 36.6 40.5 Boca abajo 83.2 48.8 Considerando los aspectos epidemiológicos y fisiológicos, la Academia Americana de Pediatría (a partir del año 1996) y la Sudden Infant Death Syndrome Global Strategy Task Force (a partir del año 1998), recomiendan la posición supina para dormir para los prematuros sanos. La Sociedad Aregentina de Pediatría recomienda que deben dormir boca arriba todos los bebés que, independientemente de su peso de nacimiento y/o edad gestacional, no estén cursando una enfermedad pulmonar aguda o crónica, no presenten apneas, se encuentren en buena evolución clínica y se alimenten por succión. Es muy importante que los recién nacidos prematuros sean dados de alta del hospital habiendo adquirido la posición boca arriba para dormir, porque frecuentemente los padres adoptan en sus hogares la posición que tenían sus hijos prematuros en el hospital. En algunas unidades de internación neonatológica, no hay una buena disposición para colocar a los niños en posición supina, debido a este leve beneficio en la oxigenación de los niños en posición prona. Sin embargo, solamente se beneficiarían en posición prona aquellos prematuros que requieren oxígeno suplementario o que respirando aire ambiental tienen una saturación en el margen inferior de lo aceptado. Cristian Poets y sus colaboradores realizaron un estudio en lactantes sanos de entre 2 y 11 meses de edad para evaluar la SaO2 en posición supina y prona durante el sueño. Sus conclusiones fueron que no había diferencias en la SaO2 entre ambas posiciones: Mediana de SaO2 fue 98.8% (91.7-100%) en la posición prona y 99.0% (92.0-100%) en la posición supina. TRATAMIENTO Disminuir la temperatura del microclima al menor valor dentro del rango térmico neutro (disminuye el número de apneas por el incremento de impulsos aferentes al CR). Aumentar la concentración de oxígeno en el aire inspirado y la capacidad de transporte de oxígeno La anemia fisiológica se manifiesta precozmente en el RN prematuro y es más pronunciada que en el RN de término. Esta concentración de hemoglobina ocurre cuando el patrón respiratorio aún puede presentar episodios de respiración periódica y apneas. La anemia aumenta el riesgo de hipoxia tisular y podría ocasionar depresión del centro respiratorio y apneas. Joshi y col. observaron que el incremento del hematócrito con transfusiones de glóbulos rojos desplasmatizados (10 mL/kg) disminuye significativamente el número de episodios de respiración periódica y apneas. De acuerdo con los estudios, se sugiere transfundir con glóbulos rojos, solamente aquellos pacientes prematuros con apneas recurrentes refractarias a metilxantinas / PPVA y que presenten anenia grave (< de 25 % de hematocrito) Evaluar la necesidad de Metilxantinas Presión positiva en la vía aérea Asistencia respiratoria mecánica En el cuadro se especifica el momento en el inicio del tratamiento de acuerdo con el tipo de apnea e intervención requerida. Tipo de apnea Tipo de intervención Comenzar con metilxantinas cuando  BENIGNA no requiere intervención Se producen episodios frecuentes asociados con desaturación (Sa02 < 80 %) y / o bradicardia (FC < 90 ); ej.: un episodio o más por hora durante un período  largo de tiempo como 12-24 horas.  LEVE suave estimulación táctil múltiples episodios: más de 6 durante 12 horas más de 12 durante 24 horas .  MODERADA administrar 02 - mover y más de 2 episodios en un peródo de 24 horas reacomodar al bebé  SEVERA Estimulación prolongada vigorosa más de 1 episodio en 24 horas Presión Positiva con 0 o sin él Tratamiento Farmacológico: metilxantinas. Hace más de 20 años que se utilizan las metilxantinas como droga de elección en el tratamiento de las apneas del prematuro, en la mayoría de las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales de todo el mundo. ¿Qué metilxantina usamos: cafeina o teofilina? La cafeina es considerada la droga de elección para el tratamiento farmacológico de las apneas. Esto se debe a que tiene: Vida media más larga, por lo que se requiere una sola toma diaria. Mejor penetración a nivel de la barrera hematoencefálica Menos efectos colaterales ( menos taquicardia) Margen de seguridad más amplio entre su acción terapéutica y su efecto tóxico Los datos científicos publicados hasta la fecha acerca de la seguridad y la eficacia de la cafeína señalan que esta droga disminuye la frecuencia de los episodios de apneas y que es segura a corto y a largo plazo, disminuyendo la incidencia de la displasia broncopulmonar del prematuro y contribuyendo a aumentar la sobrevida . La cafeína es una sustancia química conocida con el nombre de trimetilxantina. . Efectos farmacológicos de la cafeina en relación a las apneas: estimulación del centro respiratorio bulbar aumento de la sensibilidad al dióxido de carbono aumento de la contracción diafragmática. disminución de la depresión ventilatoria frente a la hipoxia Los efectos sistémicos de la cafeína incluyen: estimulación del sistema nervioso central y del sistema cardiovascular aumento de la secreción de catecolaminas incremento del metabolismo basal alteración de la homeostasis de la glucosa. aumento del gasto cardiaco y de la frecuencia cardiaca disminución de la resistencia vascular periférica. La cafeína actúa bloqueando los receptores de adenosina A1 y A2a, aumenta el monofosfato de adenosina 3,5 cíclico (AMP) inhibiendo la fosfodiesterasa y re-ubicando el calcio intracelular. La función de la adenosina como neuro modulador en situaciones fisiológicas y patológicas constituye un área de intensa investigación. El mecanismo de liberación de la adenosina sería el aumento de la degradación de ATP, secundario al incremento del metabolismo celular. La misma está presente en todos los tejidos. En el neonato, la adenosina deprime la actividad neuronal en todas las regiones del SNC, incluyendo la médula oblongata. Esta importante actividad como inhibidor neuro modulador del SNC se debería a que inhibe la liberación de glutamato, que es un potente estimulante de la neuro transmisición. La adenosina también tiene un efecto indirecto depresor de la respiración, reduciendo el consumo de oxígeno. La concentración extracelular a nivel cerebral de adenosina se incrementa cuando la situación clínica demanda una fuente de energía extra. En el cuadro, podemos observar las situaciones en las cuales se produce un desequilibrio entre la síntesis y el consumo de ATP  hipoxia convulsiones isquemia hipoglucemia En respuesta a la depleción energética inducida por la hipoxia e isquemia, los niveles extracelulares de adenosina se elevan significativamente (aumenta hasta mil veces; probablemente por la depleción de ATP que produce adenosina. En chanchos recién nacidos asfixiados, la administración de 8 mg / kilo de aminofilina atenúa en una forma no significativa el aumento de la circulación cerebral, que normalmente se presenta en episodios de hipoxia. También se ha observado una actividad antagonista de la prostaglandina, y en los estudios realizados en animales, se ha observado un aumento en las sub-unidades del receptor ácido A gamma aminobutírico en el tronco encefálico. Farmacocinética La biotransformación de la cafeína ocurre a nivel hepático a través del citocromo P450 mono oxigenasa (CYP1A2) y a través de la enzima soluble xantina oxidasa. Estudios farmacocinéticos realizados a neonatos prematuros determinaron que la vida media de la cafeína se prolonga a 102.9±17.9 horas y continúa así hasta la semana 38 de gestación, lo cual refleja un déficit madurativo de la biotransformación hepática. La vida media plasmática y el índice de eliminación alcanzan los niveles adultos entre los 3 y 4.5 meses de vida. La vida media de la cafeína es incluso más prolongada en lactantes con ictericia directa y aquellos alimentados exclusivamente con leche materna. La cafeína se elimina principalmente a través de la orina durante las primeras semanas de vida. Diversas investigaciones farmacocinéticas establecieron que la edad postconcepcional y la nutrición parenteral influyen en la depuración de la cafeína en el neonato. Por lo tanto, los recién nacidos de baja edad gestacional que reciben nutrición parenteral requieren un control más exhaustivo de las concentraciones de cafeína. Monitoreo de las propiedades terapéuticas de una droga Las concentraciones terapéuticas de la cafeína varían de 8 a 40 mg/L, con algunas superposiciones con concentraciones subterapéuticas. El régimen recomendado de dosis incluye una dosis de ataque de 20 a 40 mg/kg de citrato de cafeína, que corresponde a 10 a 20 mg / kg de cafeína base, seguida por una dosis de mantenimiento de 5 a 8 mg/ kg por dosis de citrato de cafeína 24 horas después. La dosis habitual de 5 mg/kg por día luego de una dosis de ataque de 20 mg/kg logra niveles terapéuticos en más del 70% de los neonatos. La droga posee un margen terapéutico muy amplio. Se han informado casos de intolerancia sólo en concentraciones de plasma superior a 40 a 50 mg/L. Un mayor régimen de dosis con dosis de ataque de 50 mg/kg de citrato de cafeína administrado en dos dosis separadas con una hora de diferencia y una dosis de mantenimiento de 12 mg/kg una vez por día con el objetivo de producir la concentración deseada en plasma de 30 mg/L [variación, 26 a 40 mg/L] ha evidenciado una disminución en los episodios de apnea de más del 50% dentro de las 24 horas del tratamiento, comparado con una disminución de un tercio con la dosis habitual. Asimismo, los lactantes que recibieron tratamiento con la dosis más elevada evidenciaron una importante disminución de las apneas dentro de las 8 horas de la medicación y sin efectos adversos. En esta investigación en particular, el 69% de los lactantes que recibieron la dosis habitual evidenciaron concentraciones en plasma entre 13 y 20 mg/L, y el 73% de los lactantes que recibieron la dosis más elevada evidenciaron concentraciones de 26 a 40 mg/L. Otro estudio farmacocinético comparó la dosis diaria de citrato de cafeína de 30, 15 y 3 mg/kg durante siete días luego de una dosis de ataque de 60, 30 y 6 mg/kg en 119 lactantes prematuros con apnea. La media de concentración sérica luego de la dosis final fue de 69, 35,8 y 7,4 mg/L en los grupos que recibieron tratamiento, y no se informaron efectos adversos. La dosis de citrato de cafeína de 20 mg/kg causó una disminución en las fallas de extubación en comparación con la dosis de 5 mg/kg correspondiente a otro estudio. Asimismo, no se observaron efectos adversos durante el periodo de seguimiento de doce meses. Existe un único informe en el que se describe una sobredosis tóxica de 160 mg/kg en un lactante de 31 semanas de gestación con un peso de 1.860 g. La concentración sérica fue de 217,5 mg / L 36,5 horas después de la dosis.  Cuadro. Manifestaciones tóxicas de la cafeína Hipertonía Sudoración Taquicardia Insuficiencia cardiaca Edema pulmonar Acidosis metabólica Hiperglucemia Elevación de la creatina-cinasa. En caso de inexistencia de respuesta clínica o sospecha de efectos tóxicos, se recomienda controlar las concentraciones en plasma. En algunos hospitales se realiza un monitoreo periódico de las drogas, aunque la utilidad de esta práctica es hasta hoy incierta. La mayoría de los prematuros alcanza concentraciones de cafeina entre 5 y 20 mg/L a dosis habituales, independientemente de la edad gestacional. N